【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术总体上涉及一种化合物及其治疗应用。更具体地，本专利技术提供了一种新型化合物，例如甲硫氨酸氨基肽酶2(metap-2)的抑制剂及其药物组合物，以及它们在治疗、减轻或预防与metap-2相关的某些疾病或病症(例如，癌症、肥胖症、类风湿性关节炎和牛皮癣)中的应用和方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、甲硫氨酸氨肽酶(metaps)是细胞内金属蛋白，负责从新合成的蛋白质中去除引发剂nh2-末端甲硫氨酸，从而促进它们从核糖体进行细胞内易位。metaps是不同蛋白质共翻译和/或翻译后修饰(如nh2-末端肉豆蔻酰化或乙酰化)所必需的。
2、普遍发现的metap酶有两种，metap-1和metap-2，它们具有相似的三维结构，尽管它们的序列同源性很低(biochim biophys acta 2000；1477:157-167)。近年来的研究表明，metap-1可能在细胞周期的g2/m期发挥重要作用，是开发新型抗癌药物的1个有前景的靶点(proc natl acad sci u s a 2006；103:18148-18153)。metap-2因被鉴定为抗血管生成化合物的靶分子而比metap-1更受关注。各种研究表明，metap-2可能在内皮细胞增殖中发挥核心作用，且与正常组织相比，在肿瘤中检测到了更高浓度的metap-2(am j pathol2001；159:721-731.lab invest 2002；82:893-901)。metap-2抑制能够在体外诱导肿瘤细胞的g1细胞周期停滞和细胞
3、据报道，已有多项临床前和临床研究涉及使用metap-2抑制剂治疗各种疾病和病症。然而，目前可用于治疗metap-2相关疾病或病症的疗法和方法仍然不足。人们迫切且持续地需要新颖、改良的疗法以有效治疗此类疾病和病症。
技术实现思路
1、本专利技术部分基于一种新型的metap-2抑制剂的意外发现、其合成方法、以及用于治疗、预防或减轻与metap-2相关的各种疾病或病症(例如，癌症、肥胖症、糖尿病、类风湿性关节炎和牛皮癣)的药物组合物及其方法。
2、一方面，本专利技术总体上涉及一种具有结构式(i)的化合物或其药学上可接受的形式或同位素衍生物:
3、
4、其中
5、r1和r2各自独立地选自f、cl、br和i；
6、q是(a)未取代或取代的5或6元芳香环，或(b)与第二个未取代或取代的5或6元环稠合的未取代或取代的5或6元芳环。
7、另一方面，本专利技术总体上涉及一种药物组合物，包括本申请公开的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
8、另一方面，本专利技术总体上涉及一种药物组合物，包括一定量的具有结构式(i)的化合物或其药学上可接受的形式或同位素衍生物:
9、
10、其中
11、r1和r2各自独立地选自f、cl、br和i；
12、q是(a)未取代或取代的5或6元芳香环，或(b)与第二个未取代或取代的5或6元环稠合的未取代或取代的5或6元芳环。
13、另一方面，本专利技术总体上涉及一种包括本专利技术药物组合物的单位剂型。
14、另一方面，本专利技术总体上涉及一种治疗、减轻或预防疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括具有结构式(i)的化合物或其药学上可接受的形式或同位素衍生物:
15、
16、其中
17、r1和r2各自独立地选自f、cl、br和i；
18、q是
19、(a)未取代或取代的5或6元芳香环，或
20、(b)与第二个未取代或取代的5或6元环稠合的未取代或取代的5或6元芳环；
21、其有效治疗、预防或减轻哺乳动物(包括人)的癌症、肥胖症、糖尿病、类风湿性关节炎、牛皮癣、相关疾病或病症中的一种或多种，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
22、在又一方面，本专利技术总体上涉及本专利技术公开的化合物在治疗或减轻疾病或病症中的应用。
23、在又一方面，本专利技术总体上涉及本专利技术公开的化合物在制备用于治疗或减轻疾病或病症的药物中的应用，包括药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
24、定义
25、除非另有定义，这里所使用的技术和科学术语与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。《有机化学》(thomas sorrell,university science books,sausalito:1999)和《march高等有机化学》(第5版，smith,m.b.and march,j.,john wiley&sons,new york:2001)描述了有机化学的总体上原理，以及特定的功能基元和反应，其全部内容在此引用作为参考。
26、本专利技术的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本专利技术所设想的这些化合物，包括顺式和反式异构体、r-和s-对映异构体、非对映异构体、(d)-同分异构体、(l)-同分异构体、其外消旋混合物和其他混合物，都落在本专利技术的范围内。附加的不对称碳原子可以存在于取代基中，例如烷基。所有这些异构体及其混合物都包括在本专利技术中。
27、含有任何多种异构体比例的异构体混合物可按照本专利技术进行使用。例如，在仅结合两种异构体的情况下，本专利技术考虑了包括50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0异构体比例的混合物。本领域普通技术人员将容易理解，对于更复杂的异构体混合物，可以设想类似的比列。
28、例如，如果需要本专利技术化合物的特定对映体，可以通过不对称合成或使用手性助剂衍生物来制备，所得非对映体混合物被分离，助剂基团裂解以提供纯对映体。或者，当分子含有碱性官能团如氨基，或酸性官能团如羧基时，非对映异构体盐与合适的光学活性酸或碱形成，随后通过本领域熟知的分步结晶或色谱法对形成的非对映异构体进行拆分，进而复原纯对映异构体。
29、本文也设想了本专利技术化合物的溶剂化物和多晶型物。本专利技术化合物的溶剂化物包括，例如水合物。
30、具体官能团和化学用语的定义将在下面更详细地描述。所列出的范围值旨在包含该范围内的每个值和子范围。例如，“c1-6烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，具有结构式(I):
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构式(IA):
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Q是未取代或取代的5或6元芳环Q1，具有结构式(IA1):
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Q1是取代的6元芳环。
5.根据权利要求4所述的化合物，其具有结构式(IIA):
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3位于对位，具有结构式(IIA1):
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R3位于间位，具有结构式(IIA2):
8.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中X和Y1、Y2各自为CH。
9.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中X和Y1、Y2之一不是CH。
10.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中X是CH，Y1是CH，Y2是N。
11.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中X是N，Y1是CH，Y2是N。
12.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中X是CH，Y1是N
13.根据权利要求5-12中任一项所述的化合物，其中R3为包括P(＝O)(R’)(R”)的基团。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R’和R”相同，各自是C1-2烷基。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中R’和R”相同，各自是C3-4环烷基。
16.根据权利要求5-12中任一项所述的化合物，其中R3为包括S(R’)(R”)(R’”)的基团。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R’和R”、R’”相同，各自为C1-3烷基。
18.根据权利要求5-17中任一项所述的化合物，其中R3是-A-P(＝O)(R’)(R”)，A选自单键和(CH2)m、(CH2)m-
19.根据权利要求18所述的化合物，其中A是单键，从而P(＝O)(R’)(R”)通过所述单键与Q1结合。
20.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Q是取代或未取代的5或6元芳环Q1，与第二个5或6元环Q2稠合，具有结构式(IA2):
21.根据权利要求20所述的化合物，其中Q1是6元芳环，Q2是5元环，具有结构式(IIIA):
22.根据权利要求21所述的化合物，其中Z1是NH，Z2是CH，具有结构式(IIIA1):
23.根据权利要求21所述的化合物，其中Z1是NH，Z2是CH2，具有结构式(IIIA2):
24.根据权利要求21所述的化合物，其中Z1是NH，Z2是C＝O，具有结构式(IIIA3):
25.根据权利要求21所述的化合物，其中Z1是NH，Z2是S(＝O)2，具有结构式(IIIA4):
26.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中X和Y1、Y2各自为CH。
27.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中X和Y1、Y2之一不是CH。
28.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中X是CH、Y1是CH、Y2是N。
29.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中X是N、Y1是CH、Y2是N。
30.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中X是CH、Y1是N、Y2是CH。
31.根据权利要求20所述的化合物，其中Q1是5元芳环，Q2是5元环，具有以下结构式(IVA):
32.根据权利要求31所述的化合物，其中Y是S，Z是NH。
33.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构式(IB):
34.根据权利要求1或33所述的化合物，其中Q是未取代或取代的5或6元芳环Q1，具有结构式(IB1):
35.根据权利要求34所述的化合物，其中Q1是取代的6元芳环。
36.根据权利要求35所述的化合物，具有以下结构式(IIA):
37.根据权利要求36所述的化合物，其中R3位于对位，具有结构式(IIB1):
38.根据权利要求36所述的化合物，其中R3位于间位，具有结构式(IIB2):
39.根据权利要求36-38中任一项所述的化合物，其中X和Y1、Y2各自为CH。
40.根据权利要求36-38中任一项所述的化合物，其中X和Y1、Y2之一不是CH。
41.根据权利要求36-38中任一项所述的化合物，其中X是CH、Y1是CH、Y2是N。
42.根据权利要求36-38中任一项所述的化合...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物，其特征在于，具有结构式(i):
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构式(ia):
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中q是未取代或取代的5或6元芳环q1，具有结构式(ia1):
4.根据权利要求3所述的化合物，其中q1是取代的6元芳环。
5.根据权利要求4所述的化合物，其具有结构式(iia):
6.根据权利要求5所述的化合物，其中r3位于对位，具有结构式(iia1):
7.根据权利要求5所述的化合物，其中r3位于间位，具有结构式(iia2):
8.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中x和y1、y2各自为ch。
9.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中x和y1、y2之一不是ch。
10.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中x是ch，y1是ch，y2是n。
11.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中x是n，y1是ch，y2是n。
12.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中x是ch，y1是n，y2是ch。
13.根据权利要求5-12中任一项所述的化合物，其中r3为包括p(＝o)(r’)(r”)的基团。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中r’和r”相同，各自是c1-2烷基。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中r’和r”相同，各自是c3-4环烷基。
16.根据权利要求5-12中任一项所述的化合物，其中r3为包括s(r’)(r”)(r’”)的基团。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中r’和r”、r’”相同，各自为c1-3烷基。
18.根据权利要求5-17中任一项所述的化合物，其中r3是-a-p(＝o)(r’)(r”)，a选自单键和(ch2)m、(ch2)m-
19.根据权利要求18所述的化合物，其中a是单键，从而p(＝o)(r’)(r”)通过所述单键与q1结合。
20.根据权利要求1或2所述的化合物，其中q是取代或未取代的5或6元芳环q1，与第二个5或6元环q2稠合，具有结构式(ia2):
21.根据权利要求20所述的化合物，其中q1是6元芳环，q2是5元环，具有结构式(iiia):
22.根据权利要求21所述的化合物，其中z1是nh，z2是ch，具有结构式(iiia1):
23.根据权利要求21所述的化合物，其中z1是nh，z2是ch2，具有结构式(iiia2):
24.根据权利要求21所述的化合物，其中z1是nh，z2是c＝o，具有结构式(iiia3):
25.根据权利要求21所述的化合物，其中z1是nh，z2是s(＝o)2，具有结构式(iiia4):
26.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中x和y1、y2各自为ch。
27.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中x和y1、y2之一不是ch。
28.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中x是ch、y1是ch、y2是n。
29.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中x是n、y1是ch、y2是n。
30.根据权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中x是ch、y1是n、y2是ch。
31.根据权利要求20所述的化合物，其中q1是5元芳环，q2是5元环，具有以下结构式(iva):
32.根据权利要求31所述的化合物，其中y是s，z是nh。
33.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构式(ib):
34.根据权利要求1或33所述的化合物，其中q是未取代或取代的5或6元芳环q1，具有结构式(ib1):
35.根据权利要求34所述的化合物，其中q1是取代的6元芳环。
36.根据权利要求35所述的化合物，具有以下结构式(iia):
37.根据权利要求36所述的化合物，其中r3位于对位，具有结构式(iib1):
38.根据权利要求36所述的化合物，其中r3位于间位，具有结构式(iib2):
39.根据权利要求36-38中任一项所述的化合物，其中x和y1、y2各自为ch。
40.根据权利要求36-38中任一项所述的化合物，其中x和y1、y2之一不是ch。
41.根据权利要求36-38中任一项所述的化合物，其中x是ch、y1是ch、y2是n。
42.根据权利要求36-38中任一项所述的化合物，其中x是n、y1是ch、y2是n。
43.根据权利要求36-38中任一项所述的化合物，其中x是ch、y1是n、y2是ch。
44.根据权利要求36-43中任一项所述的化合物，其中r3为包括p(＝o)(r’)(r”)的基团。
45.根据权利要求44的化合物，其中r’和r”相同，各自是c1-2烷基。
46.根据权利要求44的化合物，其中r’和r”相同，各自是c3-4环烷基。
47.根据权利要求36-43中任一项所述的化合物，其中r3为包括s(r’)(r”)(r’”)的基团。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中r’和r”、r’”相同，各自为c1-3烷基。
49.根据权利要求36-48中任一项所述的化合物，其中r3是-a-p(＝o)(r’)(r”)，a选自单键(ch2)m、(ch2)m-
50.根...
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