【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，涉及通式(i)新的噻唑烷酮类化合物及其立体异构体和它们的生理上可接受的盐。这些化合物在与免疫蛋白酶体相关的疾病的治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。
技术介绍
1、泛素-蛋白酶体通路是真核细胞中蛋白质降解的主要途径，在蛋白质量控制、抗原提呈、信号转导、细胞周期的控制、细胞分化和凋亡等生理过程中发挥着重要作用。作为泛素-蛋白酶体通路的催化中心，蛋白酶体是治疗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病等的潜在靶点。目前已有三个蛋白酶体抑制剂硼替佐米、卡非佐米、艾莎佐米先后作为抗肿瘤药物经美国fda批准上市；此外，蛋白酶体抑制剂作为自身免疫性疾病治疗药物亦正在临床研究中。
2、20s核心颗粒是蛋白酶体进行蛋白降解的催化中心。真核细胞的20s核心颗粒为四层环状结构，两个外层由七个α亚基组成，两个内层则由7个β亚基构成，其中只有β1、β2和β5具有催化活性。组成型蛋白酶体(constitutive proteasome,ccp)的催化亚基β1c、β2c和β5c是蛋白水解的主要场所。细胞应激反应会促使免疫系统表达免疫蛋白酶体(immunoproteasome,icp)，其催化亚基分别为β1i、β2i和β5i。现有的蛋白酶体抑制剂大多都同时与ccp及icp的20s核心颗粒的多个催化亚基发生可逆或不可逆的结合作用，存在嗜中性白血球减少症、血小板减少、胃肠反应、周围神经病变、低血压、肺功能紊乱和心脏毒性等副作用。ccp在大多数细胞中都表达，且参与了许多正常的生理功能，因
3、本专利技术旨在提供一种新的噻唑烷酮类化合物，其具有高的免疫蛋白酶体抑制活性，可用于治疗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等与免疫蛋白酶体相关的疾病。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种通式(i)所示新的噻唑烷酮类化合物。
2、本专利技术的另一目的在于提供一种制备通式(i)所示新的噻唑烷酮类化合物的方法。
3、本专利技术的又一目的在于提供通式(i)所示新的噻唑烷酮类化合物在抑制免疫蛋白酶体中的用途，以及治疗与免疫蛋白酶体有关的疾病中的用途。
4、为了完成本专利技术的目的，本专利技术采用的技术方案在于在于提供通式(i)所示的化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐：：
5、
6、其中，
7、r1选自c1-c6烷基、(ch2)nlr4；其中，n为1，2或3，l选自o，s，n或coo，r4选自c1-c3烷基，当l为n时，r4为单烷基或双烷基取代；
8、r2选自取代或未取代的苯基、萘基、吡啶基，取代基选自单取代或多取代的卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基、吗啉基、cf3；
9、r3选自羧基、硼酸基、硼酸酯基、(ch2)mcooh、conh(chr5)cooh、conh(chr5)b(oh)2、nhco(ch2)mcooh，其中m为1，2或3，r5选自h、c1-c6烷基、苄基；
10、x选自o或s。
11、本专利技术的又一技术方案在于提供通式(ia)所示的化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐：
12、
13、其中，
14、r1选自c1-c6直链烷基、(ch2)nlr4；其中，n为1或2，l选自o，s，n或coo，r4为c1-c3烷基，当l为n时，r4为单烷基或双烷基取代；
15、r2选自苯基、氟取代的苯基、吡啶基。
16、本专利技术的又一技术方案在于提供通式(ib)所示的化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐：
17、
18、其中，
19、r1选自c1-c6直链烷基、(ch2)nlr4；其中，n为1或2，l选自o，s，n或coo，r4为c1-c3烷基，当l为n时，r4为单烷基或双烷基取代；
20、r2选自苯基、氟取代的苯基、吡啶基。
21、本专利技术的又一技术方案在于提供通式(ic)所示的化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐：
22、
23、其中，
24、r1选自c1-c6直链烷基、(ch2)nlr4；其中，n为1或2，l选自o，s，n或coo，r4为c1-c3烷基，当l为n时，r4为单烷基或双烷基取代；
25、r2选自苯基、氟取代的苯基、吡啶基；
26、r5选自h、c1-c6烷基、苄基；
27、r6选自cooh、b(oh)2。
28、本专利技术的又一技术方案在于提供通式(id)所示的化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐：
29、
30、其中，
31、r1选自c1-c6直链烷基、(ch2)nlr4；其中，n为1或2，l选自o，s，n或coo，r4为c1-c3烷基，当l为n时，r4为单烷基或双烷基取代；
32、r2选自苯基、氟取代的苯基、吡啶基；
33、m为1，2或3。
34、本专利技术的又一技术方案在于提供所示的化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
35、
36、
37、
38、
39、
40、
41、
42、本专利技术的又一技术方案在于提供通式(i)所示的化合物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
43、式ii化合物与式iii化合物在室温下反应生成式iv化合物，式iv化合物与溴乙酸反应生成式v化合物；式vi化合物与式vii化合物经偶联反应生成式viii化合物；式ix化合物与式vii化合物经偶联反应生成式x化合物；式v化合物与式xi化合物经缩合反应生成式xii化合物；式v化合物与式viii化合物经缩合反应，或式v化合物与式viii化合物经缩合反应、酰胺键形成反应、水解反应，或式v化合物与式x化合物经缩合反应、脱保护反应、酰胺键形成反应、水解反应,或式xii化合物经偶联反应，或式xii化合物经偶联、水解反应生成式i目标化合物；
44、
45、其中，r1、r2、r3、x及m的定义同权利要求1～6任意一项。
46、为了制成药剂，可将通式(i)化合物按已知方法与合适的制药载体物质、芳香剂、调味剂和颜料用已知的方法混合，并被制成片剂或包衣的片剂，或者将其与其它的附加物质悬浮或溶解在水或油中。
47、本专利技术还涉及一种含有药物有效剂量的如通式(i)所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
48、药理学研究表明，本专利技术的通式(i)化合物具有抑制免疫蛋白酶体的活性，可用于治疗与免疫蛋白酶体活性相关本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种由下述通式(I)表示的噻唑烷酮类化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐：
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IC)所示化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐：
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(ID)所示化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐：
6.具有如下结构的化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
7.权利要求1～6所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.一种药物组合物，其特征在于，药物组合物含有有效剂量的如权利要求1～6任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐和在药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，
10.权利要求1～6任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐在制备免疫蛋白酶体抑制剂中的用途。
11.权利要求1～6任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐用于制备预防或治疗免疫蛋白酶体相关疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，所述的疾病选自肿瘤、炎症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病。
...【技术特征摘要】
1.一种由下述通式(i)表示的噻唑烷酮类化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(ia)所示化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(ib)所示化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐：
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(ic)所示化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐：
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(id)所示化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐：
6.具有如下结构的化合物及其立体异构体或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
【专利技术属性】
技术研发人员：肖志艳，李珂，南光磊，李云炫，杨亚军，严业超，杨颖，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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