【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及药物制剂和制造领域。其特别涉及含有无定形固体溶液或无定形固体分散体的药物组合物、制造其的方法、和提高溶出率和溶出程度的方法、以及调节水难溶性药物的溶出表现、口服吸收和/或生物利用度的方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、水难溶性药物
2、大约75-90％的发现的药物表现出溶解度限制的吸收，这给制药工业带来了“溶解度差的挑战”。此类药物候选物倾向于表现出高亲脂性、差的水溶性，并因此表现出低的口服生物利用度。
3、已经提出了各种药学方法来改善此类药物的性质。这些方法包括成盐、同质异形体、无定形化、络合、减小粒度和药物递送系统，例如脂质体、微乳等。
4、通常由高熔融温度反映的高晶格能是获得足够溶解度的障碍。任何降低或消除晶格能的方法都会提高表观溶解度，如亚稳态和无定形同质异形体。
5、在无定形化中，结晶药物转化为无定形形式。根据定义，无定形形式是不具有长程有序的非结晶材料。取决于温度，其表现为玻璃状固体(硬而脆，高粘度，低分子流动性)和过冷液体(较软和橡胶态，低粘度，高分子流动性)。从玻璃态到橡胶态的转变的特征在于称为玻璃化转变温度(tg)的温度。无定形材料的分子流动性在高于其tg时分子流动性的提高通常还伴随着脱玻化作用成更稳定的结晶形式。因此，药物的高玻璃化转变温度、无定形形式常常是优选的。
6、无定形药物由于其在分子水平上缺乏结晶有序性而倾向于表现出过饱和溶解度，并由此倾向于具有更高的溶出率和溶出程度，随后具有更大的吸收。但是，药物的无定
7、为了提高无定形药物的热力学稳定性，通常加入亲水性或疏水性聚合物。亲水性聚合物通常优于疏水性聚合物，因为它们能够提高药物的可润湿性、分散和溶出率。最常用的亲水性聚合物是羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟乙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(cap)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、环糊精和衍生物、乳糖、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚甲基丙烯酸酯(eudragit e、l、s、fs)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(pvp/va 64)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(pvap)和聚乙二醇(peg)衍生物。
8、无定形固体分散体稳定性的提高是药物和聚合物性质、浓度、加工方法、储存条件等的函数。聚合物可以通过提高其tg和药物分子之间的距离来提高无定形药物的稳定性。但是，形成无定形固体分散体通常不会无限地或在所有条件下提高无定形药物的稳定性。无定形药物在环境温度和湿度条件下可以是相对稳定的。但是，偏离环境条件(如暴露于高温度或湿度，这可以在制造、运输、储存或使用过程中发生)可以导致无定形药物结晶。该结晶可导致药物不符合溶出规格。结晶的另一个原因可以是无定形药物在固体分散体中的不均匀分布，这可以导致在聚合物浓度不佳且富含药物的区域中形成晶核。
9、如果无定形药物形成均相溶液而不是分散体，则可以提高无定形药物在聚合物或赋形剂中的稳定性，因为溶液在热力学上更稳定。
10、蔗糖乙酸异丁酸酯
11、蔗糖乙酸异丁酸酯(saib)于1969年被引入作为食品添加剂，并在超过28个国家被批准作为用于碳酸饮料和非碳酸饮料的食品添加剂。尽管saib已在涂料工业中发现许多用途，但目前它在食品中的唯一用途是在柑橘类碳酸或非碳酸饮料中作为“增重剂”或“密度调节剂”。也就是说，当与风味油(例如橙油)混合时，saib具有调节油-增重剂共混物的密度以稳定风味油在水中的乳液的能力。在任何国家，软饮料中允许的saib的最大水平为500ppm。在动物(小鼠、大鼠和狗)和人(包括儿童)中均可获得关于saib的广泛的安全性数据。
12、saib被usfda分类为“通常认为安全”(gras)，并且被european union分类为食品添加剂，如编号e444中的“e”所示。
13、在1996年，joint fao/who expert committee on food additives(jecfa)指定saib的永久可接受每日摄入量至高20mg/kg体重，包括在儿科人群中。
14、已经在贮库制剂(参见例如us 10,682,340)以及口服剂型(参见例如us 8,133,507)中公开了saib。
15、一直需要提供用于提高水难溶性药物的溶解度、溶出度和/或口服生物利用度的替代的和/或改进的方法。
16、本专利技术解决了这种需要以及其它需要，这将从以下说明书和所附权利要求书中变得显而易见。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本专利技术如所附权利要求书中所述。
2、简而言之，在一方面，本专利技术提供了一种药物组合物。该组合物包含：
3、(a)水难溶性药物(psd)；
4、(b)蔗糖乙酸异丁酸酯(saib)；
5、(c)基于该组合物的总重量计小于0.01重量％的溶剂；和
6、(d)任选的，至少一种不溶于saib的可药用赋形剂，
7、其中组合物：
8、(i)是无定形固体溶液或无定形固体分散体；
9、(ii)具有0.1∶1至1∶5的psd对saib的质量比；和
10、(iii)具有0∶1至100∶1的赋形剂对saib的质量比，并且
11、其中psd以分子状态或无定形状态存在于saib中。
12、在另一方面，本专利技术提供了包含本专利技术的药物组合物的口服剂型。
13、在又一方面，本专利技术提供了制备本专利技术的药物组合物的方法。在一个迭代中，方法包括：
14、将saib加热到足以溶解psd并使psd以分子状态或无定形状态存在于saib中的温度；
15、在混合的情况下将psd和任选的至少一种可药用赋形剂添加到加热的saib中以溶解psd并形成混合物；和
16、冷却混合物以形成包含无定形固体溶液或无定形固体分散体的药物组合物。
17、在另一迭代中，方法包括：
18、形成包含psd、saib、有机溶剂和任选的至少一种可药用赋形剂的混合物；
19、将混合物造粒以形成颗粒；和
20、从颗粒中除去有机溶剂以形成包含无定形固体溶液或无定形固体分散体的药物组合物。
21、附图概述
22、图1显示了来自实施例2的各种药物在暴露于40℃/75％rh之前和之后的物理混合物以及无定形固体溶液的照片。
23、图2显示了以下的nir光谱：(a)暴露于40℃/75％rh之前和之后的saib、阿瑞匹坦、阿瑞匹坦-sai本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1的药物组合物，其不包含至少一种赋形剂且其为无定形固体溶液；和
3.根据权利要求1的药物组合物，其包含至少一种赋形剂且其为无定形固体分散体。
4.根据权利要求3的药物组合物，其具有5：1至100∶1的赋形剂对SAIB的质量比且其具有即时释放曲线，或
5.根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述PSD具有
6.根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述PSD包含阿瑞匹坦、阿立哌唑、卡马西平、环孢素、度鲁特韦、利福昔明、西罗莫司或他克莫司。
7.根据前述权利要求任一项的药物组合物，其：
8.包含根据前述权利要求任一项的药物组合物的口服剂型。
9.根据权利要求8的口服剂型，其：
10.制备根据权利要求1-7任一项的药物组合物的方法，所述方法包括：
11.根据权利要求10的方法，其中将SAIB加热到60至200℃、70至200℃、80至200℃、90至200℃、100至200℃、110至200℃、120至200℃、130至
12.根据权利要求10或11的方法，其在不存在有机溶剂的情况下进行，和/或
13.根据权利要求10-12任一项的方法，其中一个或多个步骤在热熔挤出机中进行。
14.制备根据权利要求1-7任一项的药物组合物的方法，所述方法包括：
15.根据权利要求14的方法，其中去除步骤包括加热、真空干燥或二者。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1的药物组合物，其不包含至少一种赋形剂且其为无定形固体溶液；和
3.根据权利要求1的药物组合物，其包含至少一种赋形剂且其为无定形固体分散体。
4.根据权利要求3的药物组合物，其具有5：1至100∶1的赋形剂对saib的质量比且其具有即时释放曲线，或
5.根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述psd具有
6.根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述psd包含阿瑞匹坦、阿立哌唑、卡马西平、环孢素、度鲁特韦、利福昔明、西罗莫司或他克莫司。
7.根据前述权利要求任一项的药物组合物，其：
8.包含根据前述权利要求任一项的药物组合物的口服剂型。
9.根据权利要求8的口服剂型，其：
10.制备根据权利要求1-7任一项的药物组合物的方法，所述方法包括：
11.根据权利要求10的方法，其中将saib加热到60至200℃、70至200℃...
【专利技术属性】
技术研发人员：Z·拉赫曼，E·M·穆罕默德，S·陀罗尼，T·库鲁，M·A·汗，P·M·库克，R·阿鲁纳吉里，
申请(专利权)人：伊士曼化工公司，
类型：发明
国别省市：
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