【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、神经调节蛋白-1(nrg1)基因融合代表了一种发展初期的、潜在的、跨多种不同癌症类型的致癌驱动因素(drilon a，et al.(2018)cancer discov；8：686-959)。nrg1融合已在多种肿瘤类型中检测到，包括保留nrg1的胞外egf样结构域和特定融合伴侣的跨膜结构域的蛋白。这些蛋白充当erbb3(her3)和erbb4(her4)受体的配体(fernandez-cuesta l，etal.(2014)cancer discov；4：415-22)。然后可以通过来自egf样结构域的近分泌信号转导和分泌的nrg1的自分泌信号转导来激活erbb3(wen d，et al.(1994)mol cell biol 1994；14：1909-199)。随后erbb3与erbb2的异二聚化激活了在肿瘤发生中重要的病理下游信号转导，该信号转导由erk、pi3k、akt和nfkb等通路介导。
2、nrg1融合是罕见且复发性的临床上可操作的染色体易位，在所有肿瘤的0.1-0.2％中发现(参见例如jonna c，et al.(2019)clin.cancer res.25：4966-4972；drilona，et al.(2018)cancer discov.8：686-695)。1997年，首次在乳腺癌细胞系中发现了涉及神经调节蛋白-1基因(nrg1)的融合(schaefer g，et al.(1997)oncogene 15：1385-1394)。随后，几个研究组证明nrg1基因与许多不同的上
3、尽管肿瘤疗法有所改进，但目前还没有获批的专门针对nrg1融合的疗法来治疗晚期nrg1融合阳性实体瘤患者。现有的化疗、免疫疗法和适应症外疗法无法为这一基因组水平上定义的患者群体(例如nrg1融合阳性的晚期nsclc)提供有意义的临床益处(参见例如drilon a，et al.(j.clin.oncol.2021 sep 1；39(25)：2791-2802)。因此，仍然迫切地需要优化现有疗法并开发新的、有前景的疗法，以延长患者的生命，同时保持高质量的生活，特别是在晚期癌症或转移性实体瘤的情况下。因此，本申请的一个目的是提供有效抑制erbb3信号转导并可用于治疗和诊断与nrg1融合相关的多种肿瘤的方法。
技术实现思路
1、本文提供了用于治疗人类患者中的肿瘤的方法，其中所述肿瘤包含nrg1融合基因，所述方法通过根据特定的临床给药方案(即，以特定的剂量并根据具体的给药方案)向患者施用。本文描述的方法的特别益处在于，其实现了抗体的稳态浓度并在携带nrg 1融合基因(已知的与不良预后相关的致癌驱动因素)的患者中造成了erbb 3通路活性的最大抑制。
2、在一个实施方案中，人类患者患有肿瘤(例如，局部晚期或转移性实体瘤)。
3、任何合适的抗erbb3抗体均可用于本文所述的方法中。
4、示例性抗erbb3抗体是瑟瑞妥单抗(seribantumab)(也称为“ftn001”和“mm-121”)。在一个实施方案中，所述抗体包含由seq id no.1所示核酸序列编码的重链可变区(vh)。在另一个实施方案中，所述抗体包含由seq id no.3所示核酸序列编码的轻链可变区(vl)。在另一个实施方案中，所述抗体包含分别由seq id no.1和3中所示的核酸序列编码的vh和vl。在另一个实施方案中，所述抗体包含vh，所述vh包含seq id no.2中所示的氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述抗体包含vl，所述vl包含seq id no.4中所示的氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述抗体包含vh和vl区，所述vh和vl区分别包含seq id no.2和4中所示的氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述抗体包含(以氨基端至羧基端顺序)cdrh1、cdrh2和cdrh3序列，所述cdrh1、cdrh2和cdrh3序列包含seq id no.5(cdrh1)、seqid no.6(cdrh2)和seq id no.7(cdrh3)中所示的氨基酸序列，和/或(以氨基端至羧基端顺序)cdrl1、cdrl2和cdrl3序列，所述cdrl1、cdrl2和cdrl3序列包含seq id no.8(cdrl1)，seq id no.9(cdrl2)和seq id no.10(cdrl3)中所示的氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述抗体包含重链(hc)，所述重链包含seq id no.12中所示的氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述抗体包含轻链(lc)，所述轻链包含seq id no.13中所示氨基酸序列的。在另一个实施方案中，所述抗体包含hc和lc，所述hc和lc分别包含seq id no.12和13中所示的氨基酸序列。在另一个实施方案中，使用与上述抗体竞争结合和/或结合人erbb3上相同表位的抗体。在特定的实施方案中，表位包含人erbb3(seq id no.11)的残基92-104。在另一个实施方案中，所述抗体与上述抗erbb3抗体竞争结合人erbb3并且与上述抗erbb3抗体具有至少90％的可变区氨基酸序列同一性(参见，例如美国专利7,846,440号和美国专利8,691,225号，其内容通过引用明确并入本文)。在另一个实施方案中，所述抗体包含瑟瑞妥单抗(seribantumab)的生物类似物。
5、在另一个实施方案中，提供了用于治疗患有包含nrg1融合基因的肿瘤的受试者(例如，人类患者)的方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的erbb3(her3)抗体，其中抗体以每周一次约2,000mg至约4,000mg之间的剂量施用(例如，以2,000mg、2,250mg、2,500mg、2,750mg、3,000mg、3,250mg、3,500mg、3、750mg或4,000mg的剂量施用)。在一个实施方案中，除非发生疾病进展或不可接受的毒性，所述抗体以每周一次3,000mg的剂量静脉内施用。
6、在另一个实施方案中，提供了用于治疗患有包含nrg本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗患有包含NRG1融合基因的肿瘤的受试者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的ERBB3(HER3)抗体，其中所述抗体以每周一次3,000mg的剂量施用，并且其中所述抗体包含重链CDR1、CDR2和CDR3序列，所述重链CDR1、CDR2和CDR3序列分别包含SEQ ID NO.5、6和7，以及轻链CDR1、CDR2和CDR3序列，所述轻链CDR1、CDR2和CDR3序列分别包含SEQ IDNO.8、9和10。
2.根据权利要求1所述的方法，其中如果抗体不足以实现治疗，则停止每周一次的抗体施用。
3.根据权利要求2所述的方法，其中如果与基线相比存在临床疾病进展、症状加剧、耐受性和/或无临床改善，则确定每周一次施用所述抗体不足以实现治疗。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述确定通过射线照相评价进行评估。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述确定通过“实体瘤反应评价标准”(RECIST)1.1版指南进行评估。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述确定通过一种或多种肿瘤标志物进行评估。
7.根据权利
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述确定通过肝功能测试(LFT)进行评估。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在受试者经历临床显著的不良事件后恢复治疗时，每周一次的抗体剂量减少25％。
10.根据权利要求9所述的方法，其中每周一次的抗体剂量减少至2,250mg。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在受试者经历两种或更多种临床显著不良事件后恢复治疗时，每周一次的抗体剂量减少50％。
12.根据权利要求11的所述方法，其中每周一次的抗体剂量减少至1,500mg。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体是静脉内施用的。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体静脉注射约一小时施用。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗产生至少一种选自以下的治疗效果：肿瘤尺寸减小、转移性病灶数量随时间的减少、完全应答、部分应答和疾病稳定。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者通过肿瘤活检或液体活检试验测量，确定患有包含NRG1融合基因的肿瘤。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述试验包括聚合酶链式反应(PCR)、荧光原位杂交(FISH)或二代测序(NGS)。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述NGS是基于RNA或基于DNA的测试。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是局部晚期或转移性实体瘤。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肿瘤选自下组：
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述肿瘤类型是浸润性粘液腺癌(IMA)。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述肿瘤类型是卵巢癌。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NRG1融合基因包含选自下组的基因：DOC4、CLU、STMN2、PCM1、CD74；SLC3A2；SDC4；ATP1B1；ROCK1；FOXA1；AKAP13；THBS1；PDE7A；THAP7；SMAD4；RAB3IL1；PMEPA1；STMN2；SLC3A2；VAMP2；RBPMS；WRN；RAB2IL1；SARAF；APP；KIF13B；ADAM9；CDH1；COX10-AS1；DIP2B；DPYSL2；GDF15；HMBOX1；MDK；MRPL13；NOTCH2；PARP8；POMK；SETD4；TNC；TSHZ2；VTCN1；WHSC1L1；INTS9；和ZMYM2。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链可变区氨基酸序列和轻链可变区氨基酸序列，所述重链可变区氨基酸序列和轻链可变区氨基酸序列分别包含SEQ ID NO.2和4。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链和轻链氨基酸序列，所述重链和轻链氨基酸序列分别包含SEQ ID NO.12和13。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括施用靶向疗法、放疗、化学疗法、免疫疗法和/或化学免疫疗法。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述靶向疗法针对EGFR、ALK、ROS、NTRK、mT...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗患有包含nrg1融合基因的肿瘤的受试者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的erbb3(her3)抗体，其中所述抗体以每周一次3,000mg的剂量施用，并且其中所述抗体包含重链cdr1、cdr2和cdr3序列，所述重链cdr1、cdr2和cdr3序列分别包含seq id no.5、6和7，以及轻链cdr1、cdr2和cdr3序列，所述轻链cdr1、cdr2和cdr3序列分别包含seq idno.8、9和10。
2.根据权利要求1所述的方法，其中如果抗体不足以实现治疗，则停止每周一次的抗体施用。
3.根据权利要求2所述的方法，其中如果与基线相比存在临床疾病进展、症状加剧、耐受性和/或无临床改善，则确定每周一次施用所述抗体不足以实现治疗。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述确定通过射线照相评价进行评估。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述确定通过“实体瘤反应评价标准”(recist)1.1版指南进行评估。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述确定通过一种或多种肿瘤标志物进行评估。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述一种或多种肿瘤标志物选自：糖类抗原(ca19-9)、癌胚抗原(cea)、癌抗原125(ca-125)和癌抗原15-3(ca15-3)。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述确定通过肝功能测试(lft)进行评估。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在受试者经历临床显著的不良事件后恢复治疗时，每周一次的抗体剂量减少25％。
10.根据权利要求9所述的方法，其中每周一次的抗体剂量减少至2,250mg。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在受试者经历两种或更多种临床显著不良事件后恢复治疗时，每周一次的抗体剂量减少50％。
12.根据权利要求11的所述方法，其中每周一次的抗体剂量减少至1,500mg。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体是静脉内施用的。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体静脉注射约一小时施用。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗产生至少一种选自以下的治疗效果：肿瘤尺寸减小、转移性病灶数量随时间的减少、完全应答、部分应答和疾病稳定。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·利兰德，L·孔克尔，D·普莱辛格，V·M·詹森，
申请(专利权)人：艾利维申肿瘤学公司，
类型：发明
国别省市：
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