【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体涉及在接受耐受纳米粒子疗法之后在受试者中监测并追踪耐受诱导和耐受的长期维持的方法。
技术介绍
1、几种炎性疾病和病状的特征在于对自身抗原(例如，自身免疫性疾病)、治疗性蛋白和过敏原(例如，食物过敏原和环境过敏原)等抗原的过度、异常和/或失调的免疫应答。先天免疫细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞和小胶质细胞)和适应性免疫细胞(例如，t细胞、b细胞和nk细胞)的功能失调是对这些抗原过度和异常免疫应答的主要驱动因素。免疫细胞的活化和向炎症部位的迁移、细胞因子、趋化因子、抗体和其它因子的异常产生、细胞代谢的变化以及血管生成反应的改变是导致几种炎性疾病和病状病变的关键过程。用于治疗几种炎性疾病和病状的常规方法依赖于广泛的免疫抑制药物的长期使用，这些药物不能解决疾病的根本原因，只能缓解症状，并引起显著的副作用，如在某些情况下增加感染、恶性肿瘤、器官衰竭甚至死亡的风险。
2、抗原特异性免疫耐受(asit)的诱导已被假定为针对几种炎性疾病治疗的金标准。asit依赖于重编程免疫系统来重建对病变中所涉及的疾病特异性抗原的耐受性。
3、已经进行了诱导抗原特异性免疫耐受的几种尝试，并且先前已经对其进行了描述(参见国际专利公开wo2009/056332；wo2009/056833a2；wo2010/060155a1；wo2013/184976a2；wo2014159609)；然而，由于缺乏对人体的疗效、安全性和复杂的制造，临床转译已被证明具有挑战性。充其量，这些疗法已经能够实现对抗原的脱敏，但不能实现
4、经常混淆的是，脱敏和真正的免疫耐受是通过不同的免疫机制实现的，并具有不同的结果。脱敏是通过长时间给予增加剂量的抗原直至耐受的最大剂量来实现的。重要的是，脱敏疗法防止意外暴露，并且需要长期给药，以致于一旦停止所述疗法，就会失去脱敏效果。相比之下，耐受诱导促进免疫重编程，从而例如通过改变细胞因子分泌或改变t细胞应答来调节对抗原或过敏原的生理免疫应答。最近，包埋疾病相关抗原的聚合物纳米粒子，称为耐受免疫修饰粒子(timp)，已经被描述用于诱导真正的抗原特异性免疫耐受(asit)(参见wo/2013/1952532a2和wo/2015/023796a2)。在一项乳糜泻(cd)受试者的2期临床试验中，包埋醇溶蛋白、cd的侵袭性抗原的timp在诱导对醇溶蛋白的耐受方面表现出了疗效。在接受timp的cd受试者中通过测定治疗后摄入麸质的炎症免疫应答来确立在此项临床研究中的疗效。因此，通过防止更高水平的暴露于攻击性抗原，timp不仅具有脱敏作用。
5、现有的分析方法不太适合于评估真正的免疫耐受的诱导，而是倾向于评估脱敏的诱导(wo2012148549a；wo2019028028)。由于这些方法依赖于分析一组(如果不仅仅是一组)有限的参数(例如，单细胞类型或细胞因子/趋化因子的有限组)，因此这些方法无法对免疫耐受状态提供更深入的见解，而免疫耐受状态可能有助于做出治疗决策。当前方法的缺点是，它们只能在从受试者身上收集样本进行分析的特定时间提供免疫系统的评估，而不是对免疫耐受状态的综合观点。
技术实现思路
1、影响asit成功的一个重要因素是免疫耐受的持续时间。一些生理因子和免疫因子决定了治疗性干预诱导的免疫耐受的持续时间，并且免疫耐受可能会随着时间的推移而开始减少。因此，重要的是，定期监测用耐受疗法进行治疗的受试者，以确认免疫耐受的维持，如果观察到免疫耐受的变化、减弱或丧失，则对受试者重新给予所述耐受疗法。然而，据我们所知，没有现有的方法来在用疗法进行治疗的受试者中监测免疫耐受的维持，所述疗法能够诱导真正的免疫耐受，并有助于为重新给药决策提供信息，以确保抗原特异性免疫耐受行的维持以防止疾病复发。
2、在各种实施例中，本公开提供了用于监测正在接受炎性疾病或病状治疗的受试者的免疫耐受状态以及确定所述受试者是否需要重新给予所述治疗的方法。在各种实施例中，所述方法包括以下步骤：(a)在给予治疗之前，从受试者获得一个或多个生物样本以及通过测定所述生物样本来确定所述受试者的免疫耐受状态；(b)在给予治疗之后，从受试者获得一个或多个生物样本以及通过测定所述生物样本来确定所述受试者的免疫耐受状态；(c)在给予治疗之后，每隔一定时间从受试者获得一个或多个生物样本以及通过测定所述生物样本来确定所述受试者的免疫耐受状态；和(d)如果在步骤(c)中所确定的免疫耐受状态指示免疫耐受的变化、减弱和/或丧失，则重新给予所述治疗。在各种实施例中，将来自步骤(c)中一个或多个生物样本的测定的结果与来自步骤(a)和/或(b)中一个或多个生物样本的测定的结果进行比较，以产生免疫耐受状态的标记。
3、在各种实施例中，从受试者收集的生物样本为全血、外周血、外周血单核细胞(pbmc)、血清、血浆、尿液、脑脊液(csf)、粪便、组织活检和/或骨髓活检。在各种实施例中，生物样本的测定由分析细胞表面蛋白、细胞外蛋白、细胞内蛋白、核酸、代谢物和/或其组合的水平和/或存在或不存在组成。在各种实施例中，一个或多个生物样本的测定用于产生免疫耐受状态的标记。
4、在各种实施例中，在给予免疫耐受疗法之前1至7天、1至4周和/或1至12个月从受试者收集步骤(a)的一个或多个生物样本。在各种实施例中，在给予免疫耐受疗法之后1至7天、1至4周和/或1至12个月收集步骤(b)的一个或多个生物样本。在各种实施例中，在给予免疫耐受疗法之后每1至7天、每1至4周和/或每1至12个月收集步骤(c)的一个或多个生物样本。在各种实施例中，在给予免疫耐受疗法之后以1至7天、每1至4周和/或每1至12个月的间隔收集步骤(c)的一个或多个生物样本。在各种实施例中，每周、每2周、每4周、每1个月、每2个月、每3个月、每4个月、每5个月、每6个月、每9个月或每12个月收集样本。
5、在各种实施例中，本公开提供了用于监测免疫耐受的方法。在各种实施例中，受试者正在接受用免疫耐受疗法进行的治疗。在各种实施例中，受试者正在接受用脱敏疗法进行的治疗。在各种实施例中，免疫耐受疗法是抗原特异性的。在各种实施例中，对受试者给予的治疗选自由以下组成的群组：口服免疫疗法(oit)、皮下免疫疗法(scit)、舌下免疫疗法(slit)和免疫耐受纳米药品。在各种实施例中，所述治疗为免疫耐受纳米药品。在各种实施例中，免疫耐受纳米药品由耐受免疫调节粒子(timp)组成。
6、在各种实施例中，抗原特异性免疫耐受疗法为纳米药品。在各种实施例中，纳米药品由偶联到和/或包埋一个或多个抗原的粒子组成。在各种实施例中，粒子是可生物降解的。在各种实施例中，粒子由选自由以下组成的群组的金属制成：铁、氧化铁、金、锌、镉和银。在各种实施例中，粒子具有负ζ电位。在各种实施例中，粒子的ζ电位为约-100mv至约0mv。在各种实施例中，粒子的ζ电位为约-100mv至约-30mv、约-80mv至约-30mv、约-75mv至约-35mv、约-70mv至本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于监测正在接受疾病或病状免疫耐受治疗的受试者的免疫耐受状态的方法，所述方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的群组：炎性病状、自身免疫性病状、过敏、异常免疫应答、溶酶体储积疾病、酶缺乏症、蛋白缺乏症、遗传性病症，且/或是移植受体。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述自身免疫性病状选自由以下组成的群组：特应性特应性皮炎、多发性硬化症、自身免疫性脊髓炎、脊髓炎、横贯性脊髓炎、视神经脊髓炎(NMO)、视神经髓鞘谱系障碍(NMSOD)、1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病(T2D)、乳糜泻(CD)、格雷夫病、重症肌无力、急性播散性脑脊髓炎、艾迪森病、脱发、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性嗜中性白血球减少症、自身免疫性皮肤病、自身免疫性葡萄膜炎、大疱性类天疱疮、白塞氏综合征、脑变性、慢性神经病变、瘢痕性类天疱疮、寻常性天疱疮、克罗恩氏病、炎性肠病(IBD)、炎性肠综合征(IBS)、寒冷病、疱疹样皮炎、伊顿-兰伯特病、脑脊髓炎、获得性大疱性表皮松解症、结节性红斑、肾小球肾炎、古德
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫耐受治疗包括选自由以下组成的群组的抗原：一种或多种自身免疫抗原、过敏原、酶置换疗法、蛋白疗法、移植抗原和基因疗法载体。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述一种或多种自身免疫抗原选自由以下组成的群组：髓鞘碱性蛋白、乙酰胆碱受体、内源性抗原、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、蛋白脂质蛋白(PLP)、髓鞘相关糖蛋白(MAG)、环核苷酸磷酸水解酶、胰腺β细胞抗原、胰岛素、胰岛素原、胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基相关蛋白(IGRP)、谷氨酸脱羧酶(GAD)、11型胶原蛋白、人软骨gp39、fp130-RAPS、纤维蛋白、小核仁蛋白、甲状腺刺激因子受体、组蛋白、糖蛋白gp70、丙酮酸脱氢酶脱氢脂酰胺乙酰转移酶(PCD-E2)、毛囊抗原、水通道蛋白4、桥粒芯蛋白1、桥粒芯蛋白3、烟碱型乙酰胆碱受体、醇溶蛋白、ADAMTS13、GPIIb/GPIIIa、CYP2D6、BP180、NC16、BP230、Ro60、MPO、促甲状腺激素受体和人原肌球蛋白亚型5。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述一种或多种过敏原选自由以下组成的群组：百喜草花粉(BaGP)、桃过敏原、牛奶过敏原、芹菜过敏原、坚果过敏原、牛血清白蛋白、榛子过敏原、卵清蛋白、鸡蛋过敏原、花生过敏原、鱼类过敏原、贝类过敏原和日本柳杉花粉。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述免疫耐受治疗是抗原特异性的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述免疫耐受治疗选自由以下组成的群组：口服免疫疗法(OIT)、皮下免疫疗法(SCIT)、舌下免疫疗法(SLIT)和免疫耐受纳米药品。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述免疫耐受纳米药品包含耐受免疫修饰粒子(TIMP)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中步骤(a)至(c)中任一步骤的所述生物样本在给予所述治疗之前或之后1至7天、1至4周和/或1至12个月获得。
11.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述一个或多个生物样本选自由以下组成的群组：全血、外周血、外周血单核细胞(PBMC)、血清、血浆、尿液、脑脊液(CSF)、粪便、组织活检和骨髓活检。
12.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述一个或多个生物样本的所述测定选自由以下组成的群组：分析细胞、细胞表面蛋白、细胞外蛋白、细胞内蛋白、核酸、代谢物及其组合。
13.根据权利要求14所述的方法，其中所述细胞为免疫细胞和/或非免疫细胞。
14.根据权利要求15所述的方法，其中所述免疫细胞为先天免疫细胞和/或适应性免疫细胞。
15.根据权利...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于监测正在接受疾病或病状免疫耐受治疗的受试者的免疫耐受状态的方法，所述方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的群组：炎性病状、自身免疫性病状、过敏、异常免疫应答、溶酶体储积疾病、酶缺乏症、蛋白缺乏症、遗传性病症，且/或是移植受体。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述自身免疫性病状选自由以下组成的群组：特应性特应性皮炎、多发性硬化症、自身免疫性脊髓炎、脊髓炎、横贯性脊髓炎、视神经脊髓炎(nmo)、视神经髓鞘谱系障碍(nmsod)、1型糖尿病(t1d)、2型糖尿病(t2d)、乳糜泻(cd)、格雷夫病、重症肌无力、急性播散性脑脊髓炎、艾迪森病、脱发、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性嗜中性白血球减少症、自身免疫性皮肤病、自身免疫性葡萄膜炎、大疱性类天疱疮、白塞氏综合征、脑变性、慢性神经病变、瘢痕性类天疱疮、寻常性天疱疮、克罗恩氏病、炎性肠病(ibd)、炎性肠综合征(ibs)、寒冷病、疱疹样皮炎、伊顿-兰伯特病、脑脊髓炎、获得性大疱性表皮松解症、结节性红斑、肾小球肾炎、古德帕斯彻病、肉芽肿病、格林-巴利综合征、桥本氏病、川崎病、溶血性贫血、过敏性血管炎、红斑狼疮、混合性结蒂组织病、混合原发性冷球蛋白血症、多灶性运动神经病、眼阵挛-肌阵挛、类肿瘤性天疱疮、妊娠性类天疱疮、落叶型天疱疮、恶性贫血、外周胆汁性肝硬化(pbc)、多血管炎重叠综合征、结节性多动脉炎、多腺性衰竭、多腺性综合征、多发性肌炎/皮肌炎、银屑病、湿疹、视网膜病变、雷诺综合征、结节病、1型硬皮病、硬化性胆管炎、干燥综合征、僵人综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、甲状腺炎、溃疡性结肠炎、免疫性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少症紫癜、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、anca疾病、肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫耐受治疗包括选自由以下组成的群组的抗原：一种或多种自身免疫抗原、过敏原、酶置换疗法、蛋白疗法、移植抗原和基因疗法载体。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述一种或多种自身免疫抗原选自由以下组成的群组：髓鞘碱性蛋白、乙酰胆碱受体、内源性抗原、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(mog)、髓鞘碱性蛋白(mbp)、蛋白脂质蛋白(plp)、髓鞘相关糖蛋白(mag)、环核苷酸磷酸水解酶、胰腺β细胞抗原、胰岛素、胰岛素原、胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基相关蛋白(igrp)、谷氨酸脱羧酶(gad)、11型胶原蛋白、人软骨gp39、fp130-raps、纤维蛋白、小核仁蛋白、甲状腺刺激因子受体、组蛋白、糖蛋白gp70、丙酮酸脱氢酶脱氢脂酰胺乙酰转移酶(pcd-e2)、毛囊抗原、水通道蛋白4、桥粒芯蛋白1、桥粒芯蛋白3、烟碱型乙酰胆碱受体、醇溶蛋白、adamts13、gpiib/gpiiia、cyp2d6、bp180、nc16、bp230、ro60、mpo、促甲状腺激素受体和人原肌球蛋白亚型5。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述一种或多种过敏原选自由以下组成的群组：百喜草花粉(bagp)、桃过敏原、牛奶过敏原、芹菜过敏原、坚果过敏原、牛血清白蛋白、榛子过敏原、卵清蛋白、鸡蛋过敏原、花生过敏原、鱼类过敏原、贝类过敏原和日本柳杉花粉。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述免疫耐受治疗是抗原特异性的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述免疫耐受治疗选自由以下组成的群组：口服免疫疗法(oit)、皮下免疫疗法(scit)、舌下免疫疗法(slit)和免疫耐受纳米药品。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述免疫耐受纳米药品包含耐受免疫修饰粒子(timp)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中步骤(a)至(c)中任一步骤的所述生物样本在给予所述治疗之前或之后1至7天、1至4周和/或1至12个月获得。
11.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述一个或多个生物样本选自由以下组成的群组：全血、外周血、外周血单核细胞(pbmc)、血清、血浆、尿液、脑脊液(csf)、粪便、组织活检和骨髓活检。
12.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述一个或多个生物样本的所述测定选自由以下组成的群组：分析细胞、细胞表面蛋白、细胞外蛋白、细胞内蛋白、核酸、代谢物及其组合。
13.根据权利要求14所述的方法，其中所述细胞为免疫细胞和/或非免疫细胞。
14.根据权利要求15所述的方法，其中所述免疫细胞为先天免疫细胞和/或适应性免疫细胞。
15.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述免疫细胞选自由以下组成的群组：单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、粒细胞、树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、t细胞、b细胞、nk细胞和nk-t细胞。
16.根据权利要求17所述的方法，其中所述t细胞为t1细胞、t2a细胞、treg细胞、tr1细胞和/或teff细胞。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述非免疫细胞选自由以下组成的群组：上皮细胞、基质细胞、内皮细胞、成纤维细胞、周细胞、脂肪细胞、间充质干细胞、造血干细胞、造血祖细胞、肝窦内皮细胞(lsec)和/或库普弗细胞。
18.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的所述一个或多个生物样本的所述测定用于确定所述受试者在基线时的所述免疫耐受状态。
19.根据权利要求21所述的方法，其中所述受试者在基线时的所述免疫耐受状态是...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·普伊斯，詹姆斯·赫尔曼，迈克尔·博伊恩，亚当·埃尔霍菲，约瑟夫·波多吉尔，格蕾塔·沃达克伊克，
申请(专利权)人：库尔制药开发公司，
类型：发明
国别省市：
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