【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成，特别涉及一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法。
技术介绍
1、2-氨基吡啶是一类重要的含氮芳香杂环化合物，该类芳香杂环结构单元不仅是阿帕替尼(apatinib)、奈伟拉平(nevirapine)、维罗非尼(vemurafenib)、瑞博西尼(ribociclib)、哌柏西利(palbociclib)多个药物的主要骨架，也是现代药物研发中的重要结构单元，存在于许多药物活性分子的结构中，还常被用作活性分子和配体的合成前体。
2、例如，xzb-0004(slc-391，结构式见图1)，为一种有效的、高选择性的、可口服的小分子axl靶向抑制剂，临床前研究数据表明，xzb-0004化合物在不同动物模型包括nsclc、结肠癌、慢性髓系白血病(cml)和急性髓系白血病(aml)模型中均有良好的疗效。roblitinib(fgf-401，结构式见图1)，为一种有效的、选择性的fgfr4抑制剂，其对p110α/β/δ/γ的ic50值分别是52nm/166nm/116nm/262nm；buparlisib(其结构式见图1)可通过pi3k-akt-mtor信号通路抑制肿瘤生长，诱导细胞凋亡，buparlisib还可以抑制神经胶质瘤的生长，具有抗癌活性；而基于bkm120优化得到的compound26(其结构式见图1)在ht-29结直肠癌异种移植物模型中表现出更高的效率；cct-251921(其结构式见图1)，为一种高效的、选择性的和口服生物利用度高的cdk8抑制剂，ic50为2.3nm。
3、目前，已报道
4、此外，也有文献报道了以lhmds作为氨源与2-卤代吡啶进行偶联合成2-氨基吡啶，但这类方法同样需要昂贵的过渡金属催化剂，例如wo2018/65365公开使用了pd2(dba)3和cyjohnphos进行偶联，极大增加了成本，同时也增加了重金属残留的可能性。
技术实现思路
1、针对上述现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供了一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法。该制备方法不仅具有反应条件温和、操作简便、反应时间短、适用底物范围广、官能团兼容性好的特点。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：
3、一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：在保护性气氛下，将下式ⅱ所示的2-氟吡啶类化合物与氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐在一定温度、添加剂作用下进行反应，然后加入淬灭剂淬灭反应，再经后处理制得下式ⅰ所示的2-氨基吡啶类化合物：
4、
5、其中，r选自卤素、c1-c10烷基、取代c1-c10烷基、硝基、酯基、芳环、杂芳环中的一种，所述取代c1-c10烷基为c1-c10烷基上的1个或1个以上的h被取代基a取代的c1-c10烷基，所述取代基a选自卤素、-cf3、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基或苯基。
6、优选地，所述氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐与2-氟吡啶类化合物的摩尔比为1～5：1，例如，所述氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐与2-氟吡啶类化合物的摩尔比可选自：1：1、2：1、3：1、4：1、5：1；进一步优选为2：1。
7、优选地，所述反应温度为-60℃～80℃，例如，反应温度选自：-60℃、-40℃、-20℃、0℃、20℃、室温、40℃、60℃、70℃或80℃；进一步优选为室温。
8、优选地，所述反应时间为1～4h；例如，反应时间选自1h、2h、3h、4h；进一步优选为2h；
9、优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或者两种以上的组合，进一步优选为四氢呋喃。
10、优选地，所述氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐为lhmds(lithium hexamethyl-disilazine，双三甲基硅基胺基锂)、nahmds(双(三甲基硅基)氨基钠)、khmds(双(三甲基硅基)氨基钾)中的一种，进一步优选为khmds。
11、优选地，所述添加剂为四甲基氟化铵、四丁基氟化铵、氟化铯和氟化钾中的一种，进一步优选为氟化钾。
12、优选地，所述淬灭剂为饱和氯化铵水溶液、柠檬酸、稀盐酸中的一种，进一步优选为饱和氯化铵水溶液。
13、优选地，所述后处理具体包括：在反应淬灭后，向所获混合物中加入萃取剂进行萃取，取有机层，洗涤，用干燥剂进行干燥，再采用柱层析进行纯化分离，获得2-氨基吡啶类化合物。
14、与现有技术相比，本专利技术具备如下有益效果：
15、本专利技术通过以氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐与2-氟吡啶类化合物为原料，在一定温度、添加剂作用下进行反应，成功地制备了2-氨基吡啶类化合物。本专利技术制备方法具有反应条件温和、反应时间短、适用底物范围广、官能团兼容性好、区域选择性良好的特点，同时无需昂贵的过渡金属催化剂，也无需高温高压反应设备，所用试剂廉价易得，操作简便易行，这为实现实验室大规模制备2-氨基吡啶类化合物提供了一种新的可行性方法。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在保护性气氛下，将下式Ⅱ所示的2-氟吡啶类化合物与氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐在一定温度、添加剂作用下进行反应，然后加入淬灭剂淬灭反应，再经后处理制得下式Ⅰ所示的2-氨基吡啶类化合物：
2.根据权利要求1所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐与2-氟吡啶类化合物的摩尔比为1～5：1。
3.根据权利要求2所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-60～80℃，所述反应时间为1～4h。
4.根据权利要求2所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或者两种以上的组合。
5.根据权利要求2所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐为双三甲基硅基胺基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾中的一种。
6.根据权利要求2所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，
7.根据权利要求1所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述淬灭剂为饱和氯化铵水溶液、柠檬酸、稀盐酸中的一种。
8.根据权利要求1所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理具体包括：在反应淬灭后，向所获混合物中加入萃取剂进行萃取，取有机层，洗涤，用干燥剂进行干燥，再采用柱层析进行纯化分离，获得2-氨基吡啶类化合物。
...【技术特征摘要】
1.一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在保护性气氛下，将下式ⅱ所示的2-氟吡啶类化合物与氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐在一定温度、添加剂作用下进行反应，然后加入淬灭剂淬灭反应，再经后处理制得下式ⅰ所示的2-氨基吡啶类化合物：
2.根据权利要求1所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述氨源双(三甲基硅烷基)氨基金属盐与2-氟吡啶类化合物的摩尔比为1～5：1。
3.根据权利要求2所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-60～80℃，所述反应时间为1～4h。
4.根据权利要求2所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或者两种以上的组合。...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨兰义，钟华，黄东晓，顾健坚，胡临风，李百志，
申请(专利权)人：易简和成江苏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。