【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及hip/pap蛋白或其衍生物在治疗和预防个体的周围神经病、特别是个体的糖尿病性周围神经病以及预防直接由这种周围神经病引起的病症、例如糖尿病足创面、特别是糖尿病足溃疡及其后果的用途。
技术介绍
1、周围神经病是涉及周围神经系统损伤的疾患，周围神经系统是中枢神经系统(大脑和脊髓)与身体所有其他部位之间发送信号的庞大通信网络。
2、症状性获得性周围神经病可以由多种不同原因引起：身体损伤(创伤)，例如车祸、跌倒、运动和医疗程序或关节炎；糖尿病；血管和血液问题；全身性自身免疫性疾病；仅攻击神经的自身免疫性疾病；荷尔蒙失衡；营养或维生素失衡；酗酒；暴露于毒素(某些药物，例如化疗药物)；某些癌症或良性肿瘤；或感染。
3、糖尿病性周围神经病是糖尿病最常见的并发症，并且影响高达50％的糖尿病性患者。它在1型和2型糖尿病患者中均发生，其中2型糖尿病患者的患病率较高。
4、糖尿病性周围神经病的特征是由于长期高血糖水平引起的神经损伤而导致的周围神经轴突从远端到近端的进行性退化、疼痛和感觉丧失。它导致脚、腿或手的麻木、感觉丧失和有时疼痛。因此，糖尿病性周围神经病使糖尿病患者的生活质量下降，并且是糖尿病性患者死亡的最大来源。
5、此外，糖尿病性周围神经病可以引起一系列并发症，包括慢性疼痛；足变形；足创面、特别是足溃疡；足感染；和截肢。事实上，足内在肌神经支配的损伤导致受影响足部的屈曲和伸展之间的不平衡。这产生解剖学上的足畸形，其产生异常的骨突出和压力点，逐渐导致皮肤皲裂和溃疡。此外，自主神经病导
6、据估计，糖尿病足溃疡的全球患病率为6％，主要危险因素包括体型大、年龄较大、体重指数较低、糖尿病病程较长、高血压、糖尿病性视网膜病变和吸烟(globalepidemiology of diabetic foot ulceration:a systematic review and meta-analysis.zhang p.等人ann med.2017年3月；49(2):106-116.)。大约25％的糖尿病患者在其一生中会出现足部溃疡，在严重时可以发展为感染和肢体截肢。在糖尿病患者的所有截肢中，85％先发生足溃疡，随后恶化为严重坏疽或感染。例如，在据报告糖尿病足溃疡发病率最高的美国，糖尿病占所有主要截肢的83％。在美国，用于治疗糖尿病足疾病的总医疗费用范围为90至130亿美元，并且是与糖尿病相关的额外费用(rice jb等人burden ofdiabetic foot ulcers for medicare and private insurers.diabetes care.2014；37:651-8)。
7、由于高血糖与神经病进展之间的相关性已得到充分证实并且已被许多研究表明，在未控制血糖的糖尿病患者中，糖尿病性周围神经病的患病率很高，因此控制血糖已被认为是预防糖尿病周性围神经病的主要方法(n engl j med1993；329:977-86)。然而，这种方法已显示出其局限性，并且大多数糖尿病患者无法控制其血糖。
8、已经以治疗剂的形式研究了其他解决方案。例如，α硫辛酸、醛糖还原酶抑制剂和γ亚油酸。α-硫辛酸(硫辛酸)是一种抗氧化剂，已被确定减少高血糖引起的氧化应激(其导致神经细胞死亡)，从而阻断糖尿病性神经病变的病因。醛糖还原酶抑制剂可以阻止葡萄糖进入神经细胞内的多元醇途径，从而可以抑制山梨糖醇的积累，导致神经细胞损伤，从而阻断糖尿病性神经病的进展。然而，由于副作用和功效不足，这些活性成分中的大多数的开发都中途停止。y-亚麻酸既是神经膜磷脂的组分，也是前列腺素e的组分，并且在神经细胞血流内稳态中发挥重要作用，被发现改善糖尿病性神经病的一些症状。
9、然而，正如疾病控制和预防中心所指出的，控制糖尿病患者的血糖仅有助于减缓已确定的神经病、特别是周围神经病的神经损伤的进展。
10、普遍认为，对神经病、特别是糖尿病性神经病中的神经造成的损害是不可逆转的(参见例如richard a c hughes,bmj.2002年2月23日；324(7335):466-469以及g.sloan等人，nature reviews endocrinology第17卷，第400-420页(2021))。
11、sloan等人(糖尿病感觉运动周围神经病的发病机制、诊断和临床管理(pathogenesis,diagnosis and clinical management of diabetic sensorimotorperipheral neuropathy)，nature reviews endocrinology第17卷，第400-420页(2021))特别指出，对患有令人痛苦的疼痛性神经病变症状(dspn)的患者的整体管理仅涉及治疗以下症状(例如神经性疼痛、共病情绪障碍、失眠、自主神经症状、不稳定和跌倒)、旨在预防dspn进展的策略(心脏代谢危险因素的管理)和解决足部并发症。
12、类似地，英国前瞻性糖尿病研究(ukpds)对3867名2型糖尿病性患者进行的研究并未发现血糖控制(到hba1c降低0.9％的程度)对神经病患病率的影响，而视网膜病和肾病的风险显著降低(英国前瞻性糖尿病研究(ukpds)组1998)。
13、因此，糖尿病个体中的糖尿病的治疗不允许治疗已经存在的神经性紊乱，并且特别地不治疗/修复受损的神经，特别是受损的末梢神经，即不允许恢复受损的神经末梢的活性。
14、此外，如上所指示，患有周围神经病或处于患有周围神经病风险的个体中很大一部分不是糖尿病患者，即是肥胖或非肥胖的糖尿病前期或血糖正常个体。b.c.callaghan等人(mayo clin proc.2020年7月；95(7):1342-1353)例如表明，在招募了138名肥胖个体和46名消瘦个体后，神经病变的患病率在消瘦对照中确定为2.2％，在血糖正常的肥胖参与者中为12.1％，在糖尿病前期肥胖参与者中为7.1％，并且在糖尿病肥胖参与者中为40.8％。o.h.nienov(rev assoc med bras(1992).2017年4月；63(4):324-331)还评价了ii级和iii级肥胖(ob-ii，iii)对象中的周围多发性神经病(ppn)的患病率，并确定218名ii级和iii级非糖尿病性肥胖代谢综合征(mets)患者中共有24名患有周围性多发性神经病(ppn)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.HIP/PAP蛋白或其衍生物用于治疗和/或预防个体的周围神经病的用途。
2.根据权利要求1所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其是用于治疗和/或预防糖尿病性周围神经病、特别是在糖尿病个体或糖尿病前期个体中、更特别是在糖尿病个体中。
3.HIP/PAP蛋白或其衍生物用于治疗和/或预防个体的神经末梢的损伤、特别是感觉和/或运动神经末梢的损伤的用途。
4.HIP/PAP蛋白或其衍生物用于预防个体的周围神经病的并发症、特别是预防糖尿病个体或糖尿病前期个体的周围神经病的并发症、更特别是预防糖尿病个体或糖尿病前期个体的糖尿病性周围神经病的并发症、特别是在糖尿病个体中的用途。
5.根据权利要求4所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述糖尿病性周围神经病的并发症选自由以下组成的组：足变形；糖尿病足创面、特别是糖尿病足溃疡；足感染；和截肢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其特征在于，所述个体是哺乳动物，特别是人。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的HIP/PAP
8.根据权利要求1至7中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其特征在于，所述HIP/PAP蛋白包含选自由如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的序列组成的组的氨基酸序列。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述衍生物包含与选自由序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4组成的组的氨基酸序列具有至少80％的序列同一性和与选自由序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQID NO:3和SEQ ID NO:4组成的组的氨基酸序列具有相同性质的生物活性的氨基酸序列。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，将所述HIP/PAP蛋白或其衍生物与至少一种已知可用于预防和/或治疗周围神经病的剂组合施用给所述个体，所述剂特别选自由类固醇、抗炎药物、免疫抑制剂和维生素D组成的组。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，将所述HIP/PAP蛋白或其衍生物与至少一种抗糖尿病剂组合施用给所述个体，所述抗糖尿病剂特别选自由胰岛素、二甲双胍、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂以及磺酰脲和噻唑烷二酮组成的组。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其特征在于，所述HIP/PAP蛋白或其衍生物在包含生理学上可接受的介质的组合物中。
13.根据权利要求12所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述组合物用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内或直肠施用。
14.根据权利要求12或13所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述组合物用于口服、皮下、静脉内、外用或局部施用。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述组合物还包含至少一种已知可用于预防和/或治疗周围神经病的剂，所述剂特别选自由类固醇、抗炎药物、免疫抑制剂和维生素D组成的组。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述组合物还包含至少一种抗糖尿病剂，所述抗糖尿病剂特别选自由以下组成的组：胰岛素、二甲双胍、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂以及磺酰脲和噻唑烷二酮。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.hip/pap蛋白或其衍生物用于治疗和/或预防个体的周围神经病的用途。
2.根据权利要求1所述的hip/pap蛋白或其衍生物的用途，其是用于治疗和/或预防糖尿病性周围神经病、特别是在糖尿病个体或糖尿病前期个体中、更特别是在糖尿病个体中。
3.hip/pap蛋白或其衍生物用于治疗和/或预防个体的神经末梢的损伤、特别是感觉和/或运动神经末梢的损伤的用途。
4.hip/pap蛋白或其衍生物用于预防个体的周围神经病的并发症、特别是预防糖尿病个体或糖尿病前期个体的周围神经病的并发症、更特别是预防糖尿病个体或糖尿病前期个体的糖尿病性周围神经病的并发症、特别是在糖尿病个体中的用途。
5.根据权利要求4所述的hip/pap蛋白或其衍生物的用途，其中，所述糖尿病性周围神经病的并发症选自由以下组成的组：足变形；糖尿病足创面、特别是糖尿病足溃疡；足感染；和截肢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的hip/pap蛋白或其衍生物的用途，其特征在于，所述个体是哺乳动物，特别是人。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的hip/pap蛋白或其衍生物的用途，其特征在于，所述糖尿病个体患有ii型糖尿病。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的hip/pap蛋白或其衍生物的用途，其特征在于，所述hip/pap蛋白包含选自由如seq id no:1、seq id no:2、seq id no:3和seq id no:4所示的序列组成的组的氨基酸序列。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的hip/pap蛋白或其衍生物的用途，其中，所述衍生物包含与选自由序列seq id no:1、seq id no:2、seq id no:3和seq id no:4组成的组的氨基酸序列具有至少80％的序列同一性和与选自由序列seq id no:1、seq id no:2、seqid no:3...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·布雷绍，G·阿穆亚尔，P·阿穆亚尔，L·桑托罗，F·罗斯，L·雅莫特，
申请(专利权)人：健康老龄化公司，
类型：发明
国别省市：
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