【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成领域，涉及一种合成吲哚类化合物的新方法。
技术介绍
1、吲哚类化合物在自然界中广泛存在，也是很多药物关键结构，例如作为ghsr激动剂的2017年获美国fda批准上市的由aeterna zentaris原研的macimorelin acetate(醋酸马西瑞林)、由诺华公司研发的panobinostat lactate(帕比司他)、抗肿瘤药物芦卡帕利、盐酸安罗替尼等。
2、传统合成吲哚类化合物多用fischer吲哚合成法，其使用肼的盐酸盐和醛或酮类化合物反应，在酸的催化条件下得到吲哚类产物。通用的合成路线为：
3、
4、但该类方法普遍存在一些缺陷，比如肼类化合物较易氧化变质，导致反应收率降低等。
技术实现思路
1、为了克服现有技术的缺陷，专利技术人独辟蹊径地设计出一种新的吲哚类化合物合成路线，不仅产物收率高，而且反应速度快，反应条件温和，容易控制，同时副产物少，容易纯化。具体来讲，本专利技术包括如下技术方案。
2、一种合成吲哚类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：使式i所示吡咯烷类化合物或二氢吡咯类化合物与式ii所示芳基肼磺酸或芳基肼磺酸盐发生缩合反应，生成式iii所示吲哚类化合物：
3、
4、其中，r选自：甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基(boc)、甲氧基羰基、苄基(bn)和苄氧羰基(cbz)；r2选自：c1-c4烷氧基，卤素，c2-c4酰氧基，氰基，或者r2脱除与3位形成双键；r3位于苯
5、上述c1-c4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；所述c1-c4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；所述c2-c4酰氧基选自乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基；所述卤素选自氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。
6、优选地，上述式i所示化合物选自下组化合物i-i7：
7、
8、其中r如上述所定义。
9、优选地，上述r3基团选自氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基。
10、优选地，上述式ii所示化合物选自下组化合物ii0-ii9：
11、
12、
13、上述缩合反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以选自下组：水、甲醇、乙醇、乙腈、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、或者它们中两种以上的混合物。
14、上述缩合反应可以在酸催化下进行，所述酸是质子酸或非质子酸，选自下组：盐酸、硫酸、醋酸、甲酸、膦酸、三氧化二铝、硅胶等。
15、在一种实施方式中，上述方法的反应体系中酸的浓度为0.3m～0.5m，例如0.4m左右。
16、上述方法的反应体系中，底物式i所示化合物与式ii所示化合物的摩尔比可以为1：0.8-1.6，优选1：1-1.2，更优选1：1左右。
17、上述反应体系中，底物i和ii在溶剂中的浓度分别为0.05m～0.2m，优选0.08m～0.12m，更优选大约0.1m。
18、上述方法的反应温度为50-70℃，优选55-68℃，例如65℃左右。
19、应理解，本文中在表述数值特征时，术语“大约”或者“左右”是指所表示的本数可以有±5％、±4％、±3％、±2％或±1％的误差范围或浮动范围。
20、本专利技术提供了一种合成吲哚类化合物的新工艺路线，对于反应原料和条件做了调整，具有反应温和、过程易控、副反应减少、产物收率明显提高的优点，更易工业化生产。
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1.一种合成吲哚类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：使式I所示吡咯烷类化合物或二氢吡咯类化合物与式II所示芳基肼磺酸或芳基肼磺酸盐发生缩合反应，生成式III所示吲哚类化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；所述C1-C4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；所述C2-C4酰氧基选自乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基；所述卤素选自氟、氯、溴和碘。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，式I所示化合物选自下组化合物I-I7：
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述R3基团选自氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式II所示化合物选自下组化合物II0-II9：
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂选自下组：水、甲醇、
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应在酸催化下进行，所述酸是质子酸或非质子酸，选自下组：盐酸、硫酸、醋酸、甲酸、膦酸、三氧化二铝、硅胶。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，反应体系中酸的浓度为0.3M～0.5M。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1：0.8-1.6。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应体系中底物I和II在溶剂中的浓度分别为0.05M～0.2M。
...【技术特征摘要】
1.一种合成吲哚类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：使式i所示吡咯烷类化合物或二氢吡咯类化合物与式ii所示芳基肼磺酸或芳基肼磺酸盐发生缩合反应，生成式iii所示吲哚类化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述c1-c4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；所述c1-c4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；所述c2-c4酰氧基选自乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基；所述卤素选自氟、氯、溴和碘。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，式i所示化合物选自下组化合物i-i7：
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述r3基团选自氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基。...
【专利技术属性】
技术研发人员：纪晓雷，钱明，刘春艺，
申请(专利权)人：上海颐碳化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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