合成(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3氢)-酮的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成式I所示化合物(R)

【技术实现步骤摘要】
合成(R)
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2(3氢)
‑
酮的方法


[0001]本专利技术属于化学药物领域，涉及一种合成布瓦西坦中间体(R)
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2(3氢)
‑ꢀ
酮的方法。

技术介绍

[0002]布瓦西坦(英文名：brivaracetam)，化学名为：(S)
‑2‑
((R)
‑2‑
氧代
‑4‑
丙基吡咯烷
‑1‑
基) 丁酰胺，是比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物，其通过与中枢突触囊泡蛋白2A选择性可逆性结合，影响突触功能，从而发挥抗癫痫作用，该药于2016年1月14日和2月18日分别在欧洲和美国上市。临床上主要用于16岁及以上部分发作型的癫痫患者的治疗，伴随或不伴随继发全身性发作的辅助治疗。2017年9月15日获得FDA补充新药申请批准，可用作16岁以上癫痫患者局灶性发作的单一疗法。布瓦西坦结构式如下式1所示：
[0003][0004]布瓦西坦是左乙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式I所示化合物(R)
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2(3氢)
‑
酮的方法，包括以下步骤：在脂肪酶参与催化下，使式II所示化合物(R)
‑3‑
丙基二氢呋喃
‑
2,5
‑
二酮与醇类、硼烷二甲硫醚络合物或硼烷二乙硫醚进行脱羰基反应，得到目标化合物I：其中所述醇类ROH选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脂肪酶是日本天野酶制剂株式会社(Amano)生产的脂肪酶lipase Amano P.。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应步骤包括：在惰性气体保护中，将式II所示化合物和天野脂肪酶(lipase Amano P.)溶于异丙醚(iPr2O)，加入乙醇(EtOH)反应；减压浓缩除去异丙醚和乙醇，加入三甲氧基硼烷、四氢呋喃(THF)，后在低温条件下加入硼烷二甲硫醚(BH3‑
SMe2)反应，后加入甲醇反应；恢复至室温，减压浓缩除去溶剂，加入甲苯和对甲苯磺酸(PTSA)反应，得到式I所示化合物：4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，还包括后处理步骤；式I所示化合物粗产品经柱层析纯化，得到纯的化合物I。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，用于溶解式I所示化合物的溶剂异丙醚和四氢呋喃使用前经过绝对无水处理。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式II所示化合物通过下述步骤合成：在惰性气体保护下，使式III所示化合物(R)
‑2‑
丙基琥珀酸与乙酰氯反应，得到化合物II：7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，式III所示化合物通过下述步骤合成，使式IV所示化合物正戊炔在钯催化剂与膦配体催化条件下与一氧化碳和水发生双氢羧化反应，得到化合物III：8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂是乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)，
所述膦配体是单膦配体与手性双膦配体的两种配体组合，其中所述单膦配体选自下组(VI)：2
‑
吡啶基二苯基膦，2
‑
吡啶基二环己基膦，2
‑
(6
‑
氯吡啶)基二苯基膦，2
‑
(4，6
‑
二甲基吡啶)基二苯基膦，2
‑
(二苯基膦)基嘧啶，2
‑
(2,8
‑
二甲基
‑
10氢<...

【专利技术属性】
技术研发人员：董开武，纪晓雷，
申请(专利权)人：上海颐碳化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：