合成(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3氢)-酮的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成式I所示化合物(R)

【技术实现步骤摘要】
合成(R)
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2(3氢)
‑
酮的方法


[0001]本专利技术属于化学药物领域，涉及一种合成布瓦西坦中间体(R)
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2(3氢)
‑ꢀ
酮的方法。

技术介绍

[0002]布瓦西坦(英文名：brivaracetam)，化学名为：(S)
‑2‑
((R)
‑2‑
氧代
‑4‑
丙基吡咯烷
‑1‑
基) 丁酰胺，是比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物，其通过与中枢突触囊泡蛋白2A选择性可逆性结合，影响突触功能，从而发挥抗癫痫作用，该药于2016年1月14日和2月18日分别在欧洲和美国上市。临床上主要用于16岁及以上部分发作型的癫痫患者的治疗，伴随或不伴随继发全身性发作的辅助治疗。2017年9月15日获得FDA补充新药申请批准，可用作16岁以上癫痫患者局灶性发作的单一疗法。布瓦西坦结构式如下式1所示：
[0003][0004]布瓦西坦是左乙拉西坦(levetiracetam)的结构衍生物，结合力是左乙拉西坦的10倍，生物利用度较高，达峰时间短，食物对其吸收无影响，因此有望成为替代左乙拉西坦的又一重磅炸弹药物。

技术实现思路

[0005]在布瓦西坦制备过程中，作为中间体化合物的式I化合物是合成路线的重要中间体。
[0006][0007]为了简单方便合成化合物I，专利技术人将有机相酶催化法用于其合成，开发了一种合成中间体I的新途径。具体地，本专利技术包括如下技术方案。
[0008]一种制备式I所示化合物(R)
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2(3氢)
‑
酮的方法，包括以下步骤：
[0009]在脂肪酶参与催化下，使式II所示化合物(R)
‑3‑
丙基二氢呋喃
‑
2,5
‑
二酮与醇类、硼烷二甲硫醚络合物或硼烷二乙硫醚进行脱羰基反应，得到目标化合物I：
[0010][0011]其中所述醇类ROH选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，即R为C1
‑
C4烷基。优选醇类是甲醇MeOH或乙醇EtOH，更优选醇类是乙醇。
[0012]上述硼烷二甲硫醚络合物实际上是硼烷的二甲硫醚溶液，即一分子硼烷会和一分子二甲硫醚配位形成络合物形式，故一般称之为硼烷二甲硫醚络合物。
[0013]上述脂肪酶尤其是指能够在有机溶剂中催化酸酐发生醇解反应的脂肪酶。
[0014]优选地，上述脂肪酶是日本天野酶制剂株式会社(Amano)生产的脂肪酶lipase AmanoP.。本文中简称天野脂肪酶，当反应原料醇类是乙醇时，该天野脂肪酶能够在有机溶剂中有效地催化化合物II发生酸酐醇解反应，生成下述化合物。
[0015][0016]在一种实施方式中，上述反应步骤包括：在惰性气体例如氮气N2或氩气Ar保护中，将式II所示化合物和天野脂肪酶溶于异丙醚(iPr2O)，加入乙醇(EtOH)，于25℃反应24 小时；减压浓缩除去异丙醚和乙醇，加入三甲氧基硼烷、四氢呋喃(THF)，后在低温例如零下20℃条件下加入硼烷二甲硫醚(BH3‑
SMe2)，于低温例如零下20℃反应12小时，后加入甲醇反应30分钟；恢复至室温，减压浓缩除去溶剂，加入甲苯和对甲苯磺酸(PTSA)，室温反应30分钟，得到式I所示化合物。
[0017]优选地，用于上述反应的溶剂异丙醚、四氢呋喃、以及反应试剂乙醇都要经过严格污水处理，因为微量水的存在会大大降低产品收率。
[0018]进一步地，上述方法还包括后处理步骤；式I所示化合物粗产品经柱层析纯化，得到纯的化合物I。
[0019]在一种实施方式中，式II所示化合物可以通过下述步骤合成：
[0020]在惰性气体例如氮气N2或氩气Ar保护下，使式III所示化合物(R)
‑2‑
丙基琥珀酸与乙酰氯反应，得到化合物II：
[0021][0022]更具体地，上述方法中，使式III所示化合物在N2保护下，加入乙酰氯，在50℃条件下反应16小时。然后减压浓缩抽干乙酰氯，得到化合物II。
[0023]化合物II粗产品可经柱层析提纯，柱层析条件可以为淋洗液PE:EA＝10
‑
2:1。
[0024]式III所示化合物可以通过下述步骤合成，使式IV所示化合物正戊炔在钯催化剂与膦配体(ligand)催化条件下与一氧化碳和水发生双氢羧化反应，得到化合物III：
[0025][0026]优选地，上述钯催化剂可以是乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)，所述膦配体可以是单膦配
体与手性双膦配体的两种配体组合，其中所述单膦配体选自下组(VI)：2
‑
吡啶基二苯基膦， 2
‑
吡啶基二环己基膦，2
‑
(6
‑
氯吡啶)基二苯基膦，2
‑
(4,6
‑
二甲基吡啶)基二苯基膦，2
‑ꢀ
(二苯基膦)基嘧啶，2
‑
(2,8
‑
二甲基
‑
10氢
‑
苯氧膦
‑
10
‑
基)吡啶]，它们两种以上的混合物；所述手性双膦配体选自下组(V)：手性的1,1'
‑
联萘
‑
2,2'
‑
双二苯膦，手性的5,5'
‑
双(二苯基膦)
‑
4,4'
‑
二
‑
1,3
‑
苯并二茂，手性的4,4'
‑
二(9
‑
蒽基)
‑
3,3'
‑
二(叔丁基)
‑
2,2',3,3'
‑
四氢
‑
2,2'
‑
二苯并 [D][1,3]氧,膦戊轭，它们两种以上的混合物：
[0027][0028][0029]其中，钯催化剂乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)的用量为正戊炔的2
‑
20wt％，优选13wt％左右；膦配体(ligand)的用量为正戊炔的5
‑
25wt％，优选18wt％左右。膦配体中单膦配体与手性双膦配体的摩尔比为1：3
‑
9，优选大约1：4
‑
7。
[0030]应理解，上述术语“左右”或者“大约”是指所表示的本数可以有
±
10％、
±
9％、
±
8％、
±
7％或
±
5％的误差范围或浮动范围。
[0031]上述式III所示化合物的合成反应可以在高压釜中进行，CO的压力例如为大约30个大气压。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式I所示化合物(R)
‑4‑
丙基二氢呋喃
‑
2(3氢)
‑
酮的方法，包括以下步骤：在脂肪酶参与催化下，使式II所示化合物(R)
‑3‑
丙基二氢呋喃
‑
2,5
‑
二酮与醇类、硼烷二甲硫醚络合物或硼烷二乙硫醚进行脱羰基反应，得到目标化合物I：其中所述醇类ROH选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脂肪酶是日本天野酶制剂株式会社(Amano)生产的脂肪酶lipase Amano P.。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应步骤包括：在惰性气体保护中，将式II所示化合物和天野脂肪酶(lipase Amano P.)溶于异丙醚(iPr2O)，加入乙醇(EtOH)反应；减压浓缩除去异丙醚和乙醇，加入三甲氧基硼烷、四氢呋喃(THF)，后在低温条件下加入硼烷二甲硫醚(BH3‑
SMe2)反应，后加入甲醇反应；恢复至室温，减压浓缩除去溶剂，加入甲苯和对甲苯磺酸(PTSA)反应，得到式I所示化合物：4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，还包括后处理步骤；式I所示化合物粗产品经柱层析纯化，得到纯的化合物I。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，用于溶解式I所示化合物的溶剂异丙醚和四氢呋喃使用前经过绝对无水处理。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式II所示化合物通过下述步骤合成：在惰性气体保护下，使式III所示化合物(R)
‑2‑
丙基琥珀酸与乙酰氯反应，得到化合物II：7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，式III所示化合物通过下述步骤合成，使式IV所示化合物正戊炔在钯催化剂与膦配体催化条件下与一氧化碳和水发生双氢羧化反应，得到化合物III：8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂是乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)，
所述膦配体是单膦配体与手性双膦配体的两种配体组合，其中所述单膦配体选自下组(VI)：2
‑
吡啶基二苯基膦，2
‑
吡啶基二环己基膦，2
‑
(6
‑
氯吡啶)基二苯基膦，2
‑
(4，6
‑
二甲基吡啶)基二苯基膦，2
‑
(二苯基膦)基嘧啶，2
‑
(2,8
‑
二甲基
‑
10氢<...

【专利技术属性】
技术研发人员：董开武，纪晓雷，
申请(专利权)人：上海颐碳化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：