萘普生的新合成方法技术

本发明专利技术公开了一种合成萘普生的新方法，包括下述步骤：(1)采用平行成对电合成策略，阴极反应为6

【技术实现步骤摘要】
萘普生的新合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，涉及一种合成(
±
)
‑
萘普生、(+)
‑
萘普生及其中间体2
‑
羟基
‑2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
萘基)丙酸的方法。

技术介绍

[0002]萘普生，化学名为(S)
‑
(+)
‑2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
萘基)丙酸，是解热镇痛非甾体抗炎药，为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。其是前列腺素合成酶抑制剂，具有抗炎、解热镇痛作用。用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肌肉疼痛等治疗。
[0003]目前，已经公开了多种萘普生的制备方法。比如：
[0004]中国临床医药杂志曾报道过利用Darzens反应合成法制备萘普生。6
‑
甲氧基
‑2‑
乙酰萘在醇钠的作用下，与氯乙酸乙酯缩合后生成缩水甘油酸酯，再经过碱水解，酸中和得到6
‑
甲氧基
‑2‑
萘丙醛，氧化后生成(
±
)
‑
萘普生。该方法所用的溶剂为硝基苯，毒性太大，异构化反应时，副反应难以控制，收率较低；需要使用氧化剂，氧化剂的污染与回收也是待解决的问题。
[0005]专利文献CN112341324A报道了将6
‑
甲氧基
‑2‑
乙烯基萘和二硒醚类催化剂的混合溶液在二氧化碳的氛围下搅拌，再加入双氧水搅拌反应的方法制得(
±
)
‑
萘普生。该方法虽然利用小分子二硒作为催化剂，替换了传统的金属催化剂，但是产率不高，原料昂贵，而且需要氧化剂。
[0006]专利文献CN107137387A报道了以6
‑
甲氧基
‑2‑
萘丙腈作为底物，使用胺硼烷络合物，N,N
‑
二甲基甲酰胺作为溶剂，在碱性条件下，经甲基化反应，得到芳基丙腈类化合物；再在强碱性条件下水解，即得(
±
)
‑
萘普生。虽然该方法使用胺硼烷络合物和N,N
‑
二甲基甲酰胺共同作为甲基化试剂，从而避免使用碘甲烷、硫酸二甲酯等传统甲基化试剂所造成的双甲基化和毒性大等问题，但是6
‑
甲氧基
‑2‑
萘丙腈的价格昂贵，成产成本较高。
[0007]因此有必要开发一种制备萘普生的新方法，其反应条件要求低，操作方便，生产安全性好，环境友好性佳，成本低，产品收率高。

技术实现思路

[0008]专利技术人一改传统的有机合成方法，将电化学技术应用于萘普生和其中间体的合成中，经过多种尝试，实现了(
±
)
‑
萘普生或者(+)
‑
萘普生的合成，克服了现有技术合成萘普生中存在的上述问题。具体地，本专利技术的技术方案如下所述。
[0009]一种合成式II所示2
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羟基
‑2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
萘基)丙酸的方法，其包括以下步骤：
[0010]A.在电化学反应池中，将式I所示6
‑
甲氧基
‑2‑
乙酰萘作为阴极底物，与二氧化碳气体进行亲核取代反应；
[0011]B.对步骤A得到的反应液进行酸化，得到化合物II：
[0012][0013]其中步骤A可以是先在电化学反应池中充满二氧化碳气体，然后加入6
‑
甲氧基
‑2‑
乙酰萘(I)作为阴极底物，再加入电解质溶液，搅拌至溶解，继续通入二氧化碳气体；以惰性金属电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种作为阴极，进行得电子的还原反应。
[0014]用作阴极电极的惰性金属可以选自金属铜、金属镍、金属铂、金属钨、金属铅、不锈钢、金属银、或金属钛。
[0015]二氧化碳的通入方式可以为鼓泡或者密封高压充入。
[0016]上述电化学反应例如是在反应池中通入1
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5000mA/cm2阴极表面积的电流，在
‑
50
‑
100℃的温度条件下持续电解，得到中间体II的盐溶液。
[0017]步骤B所用酸化试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、或者它们两种以上的混合物，用于将步骤A得到的反应液酸化至pH≤2。
[0018]优选地，上述方法中，以其氧化产物价值更高的有机化合物作为阳极底物，进行失电子的氧化反应、或者被介体间接氧化，形成平行成对电合成反应。从经济角度来看，阴极反应与阳极反应相配对，同时用于合成附加值提高的化合物是合理的选择。
[0019]其中，用于间接氧化阳极底物的所述介体可以选自2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、9
‑
氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑
N
‑
氧基自由基(ABNO)、N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)、三氯化铁、二氯化锰。
[0020]在一种实施方式中，作为阳极底物的所述有机化合物选自下组中的一种：苄醇、甲苯、苄胺、脂肪胺类、5
‑
羟甲基糠醛、乳酸、或者具有还原性小分子：
[0021][0022]其中R选自H、OMe、Me、Et、iPr、n
‑
Bu、Ph、F、Br、Cl、CF3；
[0023]所述具有还原性小分子选自甲醇、乙醇、异丙醇、甘油、尿素、三乙胺、三乙醇胺。
[0024]当阳极底物为还原性小分子甲醇、乙醇、异丙醇、甘油，或者选自氧化苄醇、甲苯、苄胺、脂肪胺类、5
‑
羟甲基糠醛、乳酸时，需要加入额外的有机碱或无机碱，该碱选自2,6
‑
二甲基吡啶、吡啶、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
[0025]上述阳极电极可以选自惰性金属或金属氧化物电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种。
[0026]用作阳极电极的惰性金属选自金属铂、金属钨、金属银、金属钛；所述金属氧化物选自氧化铜、氧化铅、氧化镍。
[0027]上述电化学反应池为单池或者双池，当电化学反应池为双池时，阴极池与阳极池之间用阳离子交换膜隔开。
[0028]优选地，上述阳离子交换膜选自型号Nafion 117、115、211的阳离子交换膜。
[0029]上述电化学反应优选在恒电压或者恒电流模式下进行，所述恒电流模式中的恒电流为1
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5000mA；所述恒电压模式中的恒电压为1
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300V。
[0030]上述电化学反应的反应温度优选
‑
20
‑
50℃，进一步优选20
‑
40℃。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成式II所示2
‑
羟基
‑2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
萘基)丙酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：A.在电化学反应池中，将式I所示6
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甲氧基
‑2‑
乙酰萘作为阴极底物，与二氧化碳气体进行亲核取代反应；B.对步骤A得到的反应液进行酸化，得到化合物II：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A是先在电化学反应池中充满二氧化碳气体，然后加入6
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甲氧基
‑2‑
乙酰萘I作为阴极底物，再加入电解质溶液，搅拌至溶解，继续通入二氧化碳气体；以惰性金属电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种作为阴极，进行得电子的还原反应。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B所用酸化试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、或者它们两种以上的混合物，用于将步骤A得到的反应液酸化至pH≤2。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以其氧化产物价值更高的有机化合物作为阳极底物，进行失电子的氧化反应、或者被介体间接氧化，形成平行成对电合成反应，所述介体选自2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、9
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氮杂双环[3.3.1]壬烷
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N
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氧基自由基(ABNO)、N
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羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)、三氯化铁、二氯化锰。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机化合物选自下组中的一种：苄醇、甲苯、苄胺、脂肪胺类、5
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羟甲基糠醛、乳酸、或者具有还原性小分子：
其中R选自H、OMe、Me、Et、iPr、n
‑
Bu、Ph、F、Br、Cl、CF3；所述具有还原性小分子选自甲醇、乙醇、异丙醇、甘油、尿素、三乙胺、三乙醇胺。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：董开武，张欣，董梦柯，祁彦涛，
申请(专利权)人：上海颐碳化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：