一种合成布洛芬中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成布洛芬中间体2

【技术实现步骤摘要】
一种合成布洛芬中间体的方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，涉及一种合成(
±
)
‑
布洛芬、(+)
‑
布洛芬及其中间体2
‑
羟基
‑2‑
(4
‑
异丁基苯基)丙酸的方法。

技术介绍

[0002]布洛芬化学名为(S)
‑
(+)
‑2‑
(4
‑
异丁基苯基)丙酸，又名异丁苯丙酸，是用于解热镇痛的非甾体抗炎药。其通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。其消炎、镇痛、解热作用效果良好，不良反应较小。目前已在世界上广泛应用，成为全球最畅销的非处方药物之一。
[0003]布洛芬的制备方法有多种，比如：中国有机化学杂志曾报道过利用Darzens反应合成法制备布洛芬。对异丁基苯与乙酰氯经傅克反应生成对异丁基苯乙酮，在醇钠的作用下，与氯乙酸乙酯发生Darzens缩合，生成缩水甘油酸酯，再经过碱水解，酸中和，得到2
‑
(4
‑
异丁基苯基)丙醛，氧化后生成(
±
)
‑
布洛芬。该方法步骤多，周期长，醛被氧化时，副反应难以控制，收率较低；需要使用氧化剂，氧化剂的污染与回收也是待解决的问题。
[0004]专利文献CN110143861A报道，以异丁基苯为起始原料，与环氧丙烷经傅克反应制备得到中间体2
‑
(4
‑/>异丁基苯基)丙醇，所述中间体进一步被氧化，得到(
±
)
‑
布洛芬。虽然该方法步骤较短，但是过程中使用大量的氯化铝，产生大量的固体废物，后处理复杂，而且所使用环氧丙烷的价格较高，生产成本高。
[0005]专利文献CN111689847A报道，对异丁基苯与乙酰氯经傅克反应生成对异丁基苯乙酮，对异丁基苯乙酮进行加氢还原得到2
‑
(4
‑
异丁基苯基)丙醇，在酸性溶液中，向所述2
‑
(4
‑
异丁基苯基)丙醇通入一氧化碳气体，并在主催化剂以及助催化剂的共同催化作用下进行羰基化反应，得到(
±
)
‑
布洛芬。该方法需要使用贵金属，催化剂的回收与利用存在困难，而且使用有毒气体，对反应设备要求高。
[0006]专利文献US2005/0283020A1报道，1
‑
(1
‑
氯乙基)
‑4‑
异丁基苯在一氧化碳和有机钯金属催化剂催化作用下，生成(
±
)
‑
布洛芬。该方法使用较为昂贵的原料，同时使用贵金属催化剂，成本高，不利于工业化生产。
[0007]故而需要研发一种反应条件要求低，操作方便，生产安全性好，环境友好性佳，成本低，产品收率高的布洛芬的制备方法。

技术实现思路

[0008]针对现有技术合成布洛芬中存在的上述问题，本专利技术提供了一种合成布洛芬的新构思，通过电化学反应合成其关键中间体2
‑
羟基
‑2‑
(4
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异丁基苯基)丙酸，然后通过加氢反应即可得到(
±
)
‑
布洛芬或者(+)
‑
布洛芬。具体而言，本专利技术包括以下技术方案。
[0009]一种合成式II所示2
‑
羟基
‑2‑
(4
‑
异丁基苯基)丙酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0010]A.在电化学反应池中，将式I所示对异丁基苯乙酮作为阴极底物，与二氧化碳气体
进行亲核取代反应；
[0011]B.对步骤A得到的反应液进行酸化，得到化合物II：
[0012][0013]在一种实施方式中，上述步骤A是先在电化学反应池中充满二氧化碳气体，然后加入对异丁基苯乙酮I作为阴极底物，再加入电解质溶液，搅拌至溶解，继续通入二氧化碳气体；以惰性金属电极、不锈钢电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种作为阴极，进行得电子的还原反应。
[0014]其中，用作阴极电极的惰性金属选自金属铜、金属镍、金属铂、金属钨、金属铅、金属银、或金属钛。
[0015]步骤A中二氧化碳的通入方式可以为鼓泡或者密封高压充入。
[0016]步骤B中所用酸化试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、或者它们两种以上的混合物，用于将步骤A得到的反应液酸化至pH≤2。
[0017]作为一种优选的实施方式，上述方法中，可以以其氧化产物价值更高的有机化合物作为阳极底物，进行失电子的氧化反应、或者被介体间接氧化，形成平行成对电合成反应。
[0018]上述用于间接氧化阳极底物的介体可以选自2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、9
‑
氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑
N
‑
氧基自由基(ABNO)、N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)、三氯化铁、二氯化锰。
[0019]作为阳极底物的有机化合物可以选自下组中的一种：苄醇、甲苯、苄胺、脂肪胺类、5
‑
羟甲基糠醛、乳酸、或者具有还原性小分子：
[0020][0021]其中R选自H、OMe、Me、Et、iPr、n
‑
Bu、Ph、F、Br、Cl、CF3；
[0022]所述具有还原性小分子选自甲醇、乙醇、异丙醇、甘油、尿素、三乙胺、三乙醇胺。
[0023]当阳极底物为还原性小分子甲醇、乙醇、异丙醇、甘油，或者选自氧化苄醇、甲苯、苄胺、脂肪胺类、5
‑
羟甲基糠醛、乳酸时，需要加入额外的有机碱或无机碱，该碱可以选自2,6
‑
二甲基吡啶、吡啶、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
[0024]所述阳极电极选自惰性金属或金属氧化物电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种。
[0025]其中，用作阳极电极的惰性金属选自金属铂、金属钨、金属银、金属钛；所述金属氧化物选自氧化铜、氧化铅、氧化镍。
[0026]上述电化学反应池为单池或者双池，当电化学反应池为双池时，阴极池与阳极池之间用阳离子交换膜隔开。
[0027]优选地，上述阳离子交换膜可以选自型号Nafion 117、115、211的阳离子交换膜，但不限于此。
[0028]优选地，上述的电化学反应在恒电压或者恒电流模式下进行，所述恒电流模式中的恒电流为1
‑
5000mA；所述恒电压模式中的恒电压为1
‑
300V。
[0029]步骤A中所述的电解质溶液由有机溶剂和电解质组成，其中有机溶剂选自乙腈、N,
N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成式II所示2
‑
羟基
‑2‑
(4
‑
异丁基苯基)丙酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：A.在电化学反应池中，将式I所示对异丁基苯乙酮作为阴极底物，与二氧化碳气体进行亲核取代反应；B.对步骤A得到的反应液进行酸化，得到化合物II：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A是先在电化学反应池中充满二氧化碳气体，然后加入对异丁基苯乙酮I作为阴极底物，再加入电解质溶液，搅拌至溶解，继续通入二氧化碳气体；以惰性金属电极、不锈钢电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种作为阴极电极，进行得电子的还原反应。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B所用酸化试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、或者它们两种以上的混合物，用于将步骤A得到的反应液酸化至pH≤2。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以其氧化产物价值更高的有机化合物作为阳极底物，进行失电子的氧化反应、或者被介体间接氧化，形成平行成对电合成反应。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机化合物选自下组中的一种：苄醇、甲苯、苄胺、脂肪胺类、5
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羟甲基糠醛、乳酸、或者具有还原性小分子：
其中R选自H、OMe、Me、Et、iPr、n
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Bu、Ph、F、Br、Cl、CF3；所述具有还原性小分子选自甲醇、乙醇、异丙醇、甘油、尿素、三乙胺、三乙醇胺。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述阳极电极选自惰性金属或金属氧化物电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种,所述惰性金属选自金属铂、金属钨、金属银、金属钛；所述金属氧化物选自氧化铜、氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：董开武，张欣，董梦柯，祁彦涛，
申请(专利权)人：上海颐碳化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：