【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料及其用途。
技术介绍
1、以阿霉素为代表的蒽环类化疗药物被广泛用于治疗各类实体肿瘤和血液系统肿瘤。蒽环类药物主要作用机理是通过嵌入dna双链，抑制拓扑异构酶ii，进而抑制dna复制，阻碍癌细胞分裂。此外，还可通过螯合铁、还原醌类基团等方式产生自由基，进而破坏dna、蛋白和细胞膜等结构。蒽环类化疗药物具有作用强、疗效确切、抗瘤谱广等优点，但具有严重的副作用，特别是药物累积剂量依赖的心脏毒性。蒽环类药物引起的心脏毒性分为早期和晚期，前者包括急性、亚急性和慢性。去甲氧柔红霉素的最大累积剂量为290mg/m2，阿霉素和柔红霉素的最大累积剂量为550mg/m2，表阿霉素的最大累积剂量为900mg/m2，吡喃阿霉素的最大累积剂量为900mg/m2。这极大地限制了蒽环类化疗药物的临床应用，也严重影响了患者的治疗效果和生存质量。
2、关于阿霉素的心脏毒性的具体作用机理尚不十分明确，前期研究认为与多种机制有关，其中自由基损伤和氧化应激学说占主导。特别是2019年有文献报道阿霉素诱发的心肌细胞铁死亡在其诱导的心脏毒性中起重要作用，进一步丰富了阿霉素的心脏毒性作用机理(ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy.proc natlacad sci usa,2019,116(7),2672-2680)。铁死亡被定义为一种铁依赖的调控性细胞死亡途径，它与传统的细胞凋亡、坏死和自噬在基因、生化、形态
3、中国专利cn107007586a报道了自由基猝灭剂&铁死亡抑制剂ferrostatin-1可通过抑制阿霉素导致的铁死亡过程，从而降低阿霉素心脏毒性引起的致死性，具有显著的心脏保护作用。中国专利cn107184586a报道了锌原卟啉可抑制ho-1对血红素的降解作用，进而降低铁离子浓度，心肌细胞铁死亡和阿霉素诱发的心脏毒性。中国专利cn101352438a报道了铁螯合剂去铁酮及其制剂在制备防治蒽环类药物心脏毒性药物中的用途，去铁酮及其制剂能直接络合游离铁离子，改善心肌收缩功能、保护心肌细胞器结构，明显减轻蒽环类药物所致心脏毒性和其他毒副反应，降低蒽环类药物所导致的死亡率。这一专利申请时(2007年7月25日)，铁死亡概念尚未被提出。这进一步证明了心肌细胞铁死亡在阿霉素诱发的心脏毒性中扮演重要作用。目前临床上唯一批准应用于降低阿霉素心脏毒性的保护剂是右丙亚胺，但其作用机制一直未被详细阐明。事实上，右丙亚胺是一种铁螯合剂，可通过抑制心肌细胞铁死亡来降低阿霉素导致的心脏毒性。然而，右丙亚胺还是一种拓扑异构酶ii催化抑制剂，可降低阿霉素抗癌疗效。此外，这一策略中铁死亡抑制分子和蒽环类药物的药代行为和生物分布一般均有差异，心脏保护功效有待提高。
4、coq10现已广泛应用于心血管疾病、线粒体功能障碍及神经退行性疾病等的辅助治疗中。但是目前尚未有将铁螯合剂作为载体联同抗氧化剂应用于同一体系中减轻阿霉素心脏毒性的报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供基于铁死亡机理的能够抑制心肌细胞铁死亡的两亲性高分子材料，具有长循环、可降解特性，能够高效降低阿霉素诱发的心脏毒性。本专利技术的另一目的是利用两亲性高分子材料来增加小分子铁死亡抑制剂的水溶性、增加血液循环时间、降低给药剂量、改善生物分布，并降低小分子铁死亡抑制剂的潜在毒副作用。本专利技术的另一目的是提供一种铁死亡抑制型高分子自组装纳米载体，可用来物理包载阿霉素(或其他蒽环类药物)，并与阿霉素具有相同的药代行为和生物分布，从而降低阿霉素诱发的心脏毒性。本专利技术的另一目的是利用铁死亡抑制型高分子材料自组装纳米载体共包载阿霉素和内源性小分子铁死亡抑制剂(例如coq10)，与高分子材料铁死亡抑制剂协同作用，显著增强铁死亡抑制效能，从而高效降低阿霉素诱发的心脏毒性。
2、鉴于此，本专利技术提供用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，所述高分子材料为含有亲水性链段(a)和疏水性链段(b)的两亲性嵌段高分子材料，所述高分子材料的疏水性链段(b)的侧链含有铁死亡抑制基团，其特征在于，所述亲水性链段(a)的平均分子量范围为8,000-100,000da，优选8,000-70,000da，更优选10,000-40,000da，更优选10,000-20,000da；所述疏水性链段(b)平均聚合度为5-50，优选8-40，更优选10-40；更优选10-30，更优选10-20；更优选地，所述亲水性链段(a)的平均分子量范围为10,000-40,000da，所述疏水性链段(b)平均聚合度为8-40；更优选地，所述亲水性链段(a)的平均分子量范围为10,000-20,000da，所述疏水性链段(b)平均聚合度为8-30。
3、优选地，所述疏水性链段(b)为聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚氨基酸(例如聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、聚酪氨酸、聚丝氨酸、聚苏氨酸)的链段，优选为聚氨基酸链段，更优选为聚赖氨酸、聚谷氨酸或聚天冬氨酸的链段。
4、优选地，所述疏水性链段(b)为聚氨基酸链段，所述聚氨基酸链段的单体手性为d型、l型或dl型，优选d或l构型，更优选为l构型。
5、优选地，所述亲水性链段(a)平均分子量所占整个平均分子量的比例范围为40-95％，优选为50-85％，更优选为60-80％。
6、优选地，所述侧链平均接枝率为50-100％，优选为70-100％，更优选为80-100％。
7、优选地，所述亲水性链段(a)为聚乙二醇、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、壳聚糖、海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)、葡聚糖、明胶、纤维素、水溶性纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)、或淀粉的链本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，所述高分子材料为含有亲水性链段(A)和疏水性链段(B)的两亲性嵌段高分子材料，所述高分子材料的疏水性链段(B)的侧链含有铁死亡抑制基团，其特征在于，所述亲水性链段(A)的平均分子量范围为8,000-100,000Da，优选8,000-70,000Da，更优选10,000-40,000Da，更优选10,000-20,000Da；所述疏水性链段(B)平均聚合度为5-50，优选8-40，更优选10-40；更优选10-30，更优选10-20；更优选地，所述亲水性链段(A)的平均分子量范围为10,000-40,000Da，所述疏水性链段(B)平均聚合度为8-40；更优选地，所述亲水性链段(A)的平均分子量范围为10,000-20,000Da，所述疏水性链段(B)平均聚合度为8-30；
2.根据权利要求1所述的用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，其特征在于，所述疏水性链段(B)为聚氨基酸链段，所述聚氨基酸链段的单体手性为D型、L型或DL型，优选D或L构型，更优选为L构型；
3.根据权利
4.根据权利要求1-3任一项所述的用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，所述疏水性链段(B)共价连接有多个铁死亡抑制基团，例如共价连接有多个选自衍生于铁螯合分子(如去铁酮、去铁胺、地拉罗司、环吡酮、儿茶酚、右丙亚胺)、谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)模拟分子(如依布硒啉)、自由基捕获剂(如Ferrostatin-1或Liproxstatin-1)、单不饱和脂肪酸(如油酸)、7-脱氢胆固醇的基团中的一种或多种；优选共价连接有多个选自衍生于去铁酮、依布硒啉、或Ferrostatin-1的基团中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，所述亲水性链段(A)与所述疏水性链段(B)之间，以及所述疏水性链段(B)与其侧链铁死亡抑制基团之间，各自独立地通过酰胺键、酯键、腙键、缩醛键、二硫键、亚胺键、酰肼键、偶氮苯基团、肟基团、缩酮基团、二甲基马来酸基团、氨基甲酸酯基团、或硝基苯酯基团来连接，优选通过酯键来连接；
6.根据权利要求1-5任一项所述的用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，所述亲水性链段(A)的端基共价或非共价连接有靶向分子基团，例如衍生于叶酸、RGD(Arg-Gly-Asp)多肽、糖类分子(葡萄糖、半乳糖、甘露糖)、苯磺酰胺、唾液酸、转铁蛋白、或抗体的基团。
7.根据权利要求1或2所述的用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，其具有任一如下所示的结构式：
8.一种用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，其具有任一如下所示的结构式：
9.根据权利要求1-8任一项所述的用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，其自组装为纳米胶束；
10.根据权利要求9所述的用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，所述纳米胶束中物理共包载有蒽环类化疗药物和/或小分子铁死亡抑制剂；
11.根据权利要求9或10所述的用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，所述纳米胶束的剂型为冻干粉针剂。
12.权利要求1-11任一项所述的用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料在制备用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，所述高分子材料为含有亲水性链段(a)和疏水性链段(b)的两亲性嵌段高分子材料，所述高分子材料的疏水性链段(b)的侧链含有铁死亡抑制基团，其特征在于，所述亲水性链段(a)的平均分子量范围为8,000-100,000da，优选8,000-70,000da，更优选10,000-40,000da，更优选10,000-20,000da；所述疏水性链段(b)平均聚合度为5-50，优选8-40，更优选10-40；更优选10-30，更优选10-20；更优选地，所述亲水性链段(a)的平均分子量范围为10,000-40,000da，所述疏水性链段(b)平均聚合度为8-40；更优选地，所述亲水性链段(a)的平均分子量范围为10,000-20,000da，所述疏水性链段(b)平均聚合度为8-30；
2.根据权利要求1所述的用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，其特征在于，所述疏水性链段(b)为聚氨基酸链段，所述聚氨基酸链段的单体手性为d型、l型或dl型，优选d或l构型，更优选为l构型；
3.根据权利要求1或2所述的用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，所述亲水性链段(a)为聚乙二醇、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、壳聚糖、海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)、葡聚糖、明胶、纤维素、水溶性纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)、或淀粉的链段，优选为聚乙二醇、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、或透明质酸的链段，更优选为聚乙二醇链段；
4.根据权利要求1-3任一项所述的用于减轻蒽环类化疗药物心脏毒性的铁死亡抑制型高分子材料，所述疏水性链段(b)共价连接有多个铁死亡抑制基团，例如共价连接有多个选自衍生于铁螯合分子(如去铁酮、去铁胺、地拉罗司、环吡酮、儿茶酚、右丙亚胺)、谷胱甘肽过氧化酶4(gpx4)模拟分子(如依布硒啉)、自由基捕获剂(如fer...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵燕军，王征，秦燕，陈甜甜，李亚汝，王洁，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：
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