【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的含3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰的4-苯氧基喹啉类和4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗由于c-met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
1、癌症是威胁人类生命健康的重大疾病。抗肿瘤药物的研发一直是生命科学和药物科学中极富挑战性且意义重大的领域。肿瘤细胞信号转导通路的异常是导致肿瘤早期发生、晚期侵袭转移的主要原因。蛋白激酶信号通路在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用。近年来随着生命科学的飞速发展，肿瘤的致病和发病机制正被逐步阐明，抗肿瘤药物研发的焦点从传统低选择性的细胞毒类抗肿瘤药发展到了以蛋白激酶为靶标的高选择性、低毒性的抗肿瘤药物。
2、1984年cooper在研究人骨肉瘤hos细胞系时，克隆出了一个具有转化活性的片段，定名为c-met。c-met与hgf特异性结合后诱导c-met蛋白发生构象改变，之后通过一系列的磷酸化反应活化plcγ、pi3k、erk1/2等重要的信号分子及相应的信号通路，最终经级联反应影响细胞核内的转录机构，从而调节肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力等。异常活性的hgf/c-met与肿瘤的发生、分裂、血管生成、侵袭性、转移和耐药性等密切相关，c-met激酶在肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种肿瘤组织中呈现异常的高表达。此外，c-met和hgf的高表达还与肿瘤的不良预后及转移过程有关，且c-m
3、具有4-苯氧基吡啶基本母核结构的4-苯氧基喹啉类化合物和4-苯氧基吡啶类化合物是type ii型小分子c-met激酶抑制剂中具有代表性的二类化合物。4-苯氧基喹啉类化合物卡博替尼(cabozantinib)于2012年11月被美国fda批准上市，它是目前唯一一个上市的type ii型小分子c-met激酶抑制剂。用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性髓样甲状腺癌(mtc)的治疗。2016年4月fda批准卡博替尼作为晚期肾癌治疗的二线药物上市。2017年12月fda批准卡博替尼片剂用于晚期肾细胞癌(rcc)扩大适应症治疗的申请。此外，该药用于肺癌和恶性胶质瘤的研究正处于ii期临床研究阶段。另一个4-苯氧基喹啉类化合物foretinib(xl880)是卡博替尼的类似物，对多种酪氨酸激酶和肿瘤细胞都有较强的抑制作用。foretinib用于甲状腺髓样癌(mtc)、非小细胞肺癌、乳腺癌等癌症的研究也均进入不同的临床研究阶段。4-苯氧基吡啶类type ii型小分子c-met激酶抑制剂也备受科学家们关注，如其中代表化合物golvatinib、altiratinib和bms-777607均具有较好的抑制c-met激酶活性，均进入过不同的临床研究阶段，但是仍未批准上市。另一方面，含有吡嗪结构单元的化合物一直是药物化学家的关注焦点，常常具有抗肿瘤、抗病毒和抗菌等广泛的生物活性，因此引起了化学家、药学家们的高度关注。在抗肿瘤药物应用方面，吡嗪结构单元常作为抗肿瘤药效团被引入至抗癌药物中。含有吡嗪结构单元的化合物可以作为stat3抑制剂、shp2抑制剂等。目前，c-met抑制剂研究中主要存在以下问题：临床应用毒副作用较大，临床治疗效果和药代动力学参数不理想，口服生物利用度不高等。因此开发结构新颖、安全有效的新型c-met激酶抑制剂仍旧是国内外抗肿瘤药物研究重点领域。
技术实现思路
1、专利技术人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。本专利技术涉及作为c-met抑制剂的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物，未见文献报道。
2、本专利技术采用的技术方案是：一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，结构式如通式(i)所示：
3、
4、其中：
5、x选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、c1-c10烷基、或c1-c4烷氧基；
6、ar选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述的杂芳基含有1-3个选自n、o或s的杂原子，并且ar任选被1-3个相同或不同的r1所取代；
7、r1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基硫基、任选被羟基或氨基或卤代的c1-c6烷基、任选被羟基或氨基或卤代的c1-c6烷氧基、被单或二c1-c6烷基取代的氨基、c1-c6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、c1-c6烷基亚磺酰基、磺酰基、c1-c6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二c1-c6烷基取代的氨基甲酰基。
8、a选自
9、
10、r2和r3相同或不同，分别独立地选自氢、c1-c10烷基或c3-c7环烷基；
11、或r2和r3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与r2和r3连接的氮原子外，任选含有1-4个选自n、o和s的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的r6取代；
12、r6选自c1-c6烷基或c1-c4烷氧基；
13、r4选自c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c1-c6烷基取代的c1-c6烷基；
14、r5选自氢、c1-c10烷基、c3-c7环烷基、或被卤代的c1-c10烷基。
15、上述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，
16、x选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢或卤素；
17、ar选自c6-c10元芳基、c6-c10元芳烷基、c5-c10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自n、o或s的杂原子，并且ar任选被1-5个相同或不同的r1所取代；
18、所述的r1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烯基、c1-c6炔基或c1-c6烷氧基。
19、a选自
20、
21、r2和r3相同或不同，分别独立地选c1-c10烷基；
22、或r2和r3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与r2和r3连接的氮原子外，任选含有1-4个选自n、o和s的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的r6取代；
23、r6选自c1-c6本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，结构式如通式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求2所述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(I)的化合物选自下列化合物：
5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-4任意一项所述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1-4任意一项所述的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由c-Met激酶异常高
7.权利要求1-4任意一项所述的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
8.权利要求1-4任意一项所述的新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述癌症包括肺癌、胃癌、肝癌、白血病、胃肠道间质瘤和结肠癌。
...【技术特征摘要】
1.一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，结构式如通式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求2所述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(i)的化合物选自下列化合物：
5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-4任意一项所述的一种新型3-氧代-4-取代芳基-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，作为活性成分以...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘举，陈烨，丁实，沈继伟，车晋，李振，高俊峰，林艺涵，荆锐，李佳蔚，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：
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