【技术实现步骤摘要】
一种构建h3r调节剂的方法，属于精细有机合成。
技术介绍
1、组胺是一种人体内的生物胺，也是一种有机含氮化合物，存在于许多组织中，通过作用于g蛋白偶联受体中四种不同的组胺受体并与其结合，组胺h1受体(h1r)是过敏受体，主要参与过敏反应，它的发现产生了一系列的抗过敏药；组胺h2受体(h2r)是胃酸受体，和胃酸分泌相关，它的发现产生了一系列的胃药；而组胺h4受体(h4r)主要参与机体的免疫反应。组胺h3受体是在1983年发现的，他在体内分布广泛，主要分布在中枢神经系统，其大部分存在于脑部的组胺能神经元上，是组胺受体拮抗剂与激动剂的标靶，可以在拮抗剂或激动剂的作用下，进行脑内组胺的合成、释放与代谢，进而对睡眠觉醒，学习记忆，日常饮食等行为进行调控，也参与呼吸道、胃肠道等器官的调节。所以组胺h3受体是治疗睡眠障碍，帕金森症，阿尔兹海默疾病，心肌缺血以及肥胖的潜在重要的药物标靶。而之前的一些h3r调节剂也存在着一些合成路径设计上或者药理作用上的不足。比如之前的β-内酰胺或者咪唑类化合物，其合成路线繁琐，需要金属催化(acs comb.sci.2015,17,8,474)，需要加热在酸性条件下合成h3r调节剂(org.lett.2016.18,5,1040)，对人体具有毒性(nat.commun.2022,13,6105)，反应条件较为苛刻，反应时间较长，不利于工业化生产应用，所以亟待设计更加简便快捷高效绿色的h3r调节剂合成方法，adst类衍生物的ec50值比β-内酰胺类衍生物普遍要高，有着更高的药物活性(eur.j.med.chem.
2、
3、在此，本专利专利技术了一种以ugi-4cc产物为反应物，在氧气氛围下，加入cbr4和光照，以一种极为简便绿色高效的自由基串联螺环化反应即可实现h3r调节剂即azaspirodecatrienediones(adst)类衍生物的构建。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种构建h3r调节剂的新方法，本专利技术中使用的方法以多组分反应构建底物骨架，再以光和cbr4结合，与后ugi转化的底物进行自由基串联反应，即可实现h3r调节剂即azaspirodecatrienediones(adst)类衍生物的构建，本专利技术中的合成方法路径简短，在温和的条件下即可即可获取目标产物h3r，快捷高效，在构建h3r调节剂等药物分子方面具有广泛且重要的应用前景。
2、本专利技术是通过以下技术方案来实现的：
3、一种构建h3r调节剂的方法，所述反应结构式为：
4、
5、其中，取代基r1分别为4-氯苯基，2-溴苯基，3-甲基苯基取代基中的任意一种，r2分别为叔丁基，环己基中的任意一种，r1取代基位置、个数以及共轭位置不固定。所述方法包括以下合成路径：
6、
7、
8、所述新型制备方法包括以下步骤：3-azaspirodecatrienediones(adst)类衍生物制备方法
9、(1)称取苯胺1溶解于甲醇溶液中，加入取代苯甲醛2搅拌五分钟，向该混合物中加入取代丙炔酸3，最后加入异腈4，在室温下反应；
10、(2)tlc监测反应，反应完全后，将析出的固体抽滤洗涤得芳基炔酰胺1a；
11、(3)称取化合物芳基炔酰胺1a和cbr4于schlenk管中，以thf为反应溶剂，在氧气氛围下，在蓝光诱导下，于室温下搅拌；
12、(4)tlc监测反应，待化合物芳基炔酰胺1a反应完全，减压蒸去溶剂thf，反应体系进行柱层析分离，得到目标产物3a。
13、所述步骤(1)中溶剂为无水甲醇。
14、所述步骤(1)中反应时间为12h。
15、所述步骤(3)中化合物基炔酰胺1a和cbr4的摩尔比为1：1.1-1.5。
16、所述步骤(3)中反应溶剂为无水thf。
17、所述步骤(3)中反应氛围为氧气氛围下。
18、所述步骤(3)中反应时间为10-72h。
19、所述步骤(3)中使用的为24 -72w蓝光反应器(400-450nm)。
20、所述步骤(4)中柱层析洗脱剂为v石油醚/v乙酸乙酯＝1-2：1。
21、本专利技术有益效果如下：
22、1.一种构建h3r调节剂的方法，该方法以多组分反应构建底物骨架，也无需加热，或酸性环境(org.lett.2016.18,5,1040)，具有原子经济性，操作简便等优势。
23、2.该反应不需要添加金属催化剂(acs comb.sci.2015,17,8,474)，以光直接诱导cbr4与ugi转化的底物进行自由基串联反应，即可实现h3r调节剂即azaspirodecatrienediones(adst)类衍生物的构建，且光诱导不同取代基构建h3r的收率均在90％-94％之间，表面光诱导构建方法的适用性，并且光诱导构建h3r的反应环保绿色，符合绿色化学理念，在药物分子的构建方面应用前景广泛。
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1.一种构建H3R调节剂的方法，其特征在于，所述方法通过以下路径合成：
2.根据权利要求1所述一种构建H3R调节剂的方法，其特征在于：
3.根据权利要求1所述一种构建H3R调节剂的方法，其特征在于：步骤(1)中化合物基炔酰胺1a和CBr4的摩尔比为1：1.1-1.5。
4.根据权利要求1所述一种构建H3R调节剂的方法，其特征在于：步骤(1)中反应溶剂为THF、DMF中的一种，优选THF。
5.根据权利要求1一种构建H3R调节剂的方法，其特征在于：步骤(1)中反应氛围为氧气、空气氛围下，优选氧气。
6.根据权利要求1一种构建H3R调节剂的方法，其特征在于：步骤(1)中反应时间为10-72h。
7.根据权利要求1所述一种构建H3R调节剂的方法，其特征在于：步骤(1)中使用的为24-72W蓝光反应器，蓝光波长为400-450nm。
8.根据权利要求2所述一种构建H3R调节剂的方法，其特征在于：步骤(A)中溶剂为甲醇、DCE、DMF、乙醇中的一种，优选甲醇，反应12h-24h。
9.根据权利要
...【技术特征摘要】
1.一种构建h3r调节剂的方法，其特征在于，所述方法通过以下路径合成：
2.根据权利要求1所述一种构建h3r调节剂的方法，其特征在于：
3.根据权利要求1所述一种构建h3r调节剂的方法，其特征在于：步骤(1)中化合物基炔酰胺1a和cbr4的摩尔比为1：1.1-1.5。
4.根据权利要求1所述一种构建h3r调节剂的方法，其特征在于：步骤(1)中反应溶剂为thf、dmf中的一种，优选thf。
5.根据权利要求1一种构建h3r调节剂的方法，其特征在于：步骤(1)中反应氛围为氧气、空气氛围下，优选氧气。
【专利技术属性】
技术研发人员：王龙，吴正伟，陈娜，阳青青，孔晗晗，
申请(专利权)人：三峡大学，
类型：发明
国别省市：
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