【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物的制备，具体涉及布洛芬的制备方法。
技术介绍
1、布洛芬又称为异丁苯丙酸，属于解热镇痛类，非甾体抗炎药。布洛芬为白色晶体性粉末，有异臭，无味，不溶于水，易溶于乙醇和乙醚、三氯甲烷、丙酮，也易溶于氢氧化钠溶液等。布洛芬具有解热、镇痛、抗炎的作用，适用于治疗关节炎，神经炎等病症。布洛芬的基本结构为苯环，苯环上含有异丁基、α-甲基乙酸。作为新一代的消炎镇痛类药物，比阿司匹林的镇痛、消炎效果更好，副作用更小。
2、目前，布洛芬的制备工艺主要有以下几种。(1)转位重排法，以异丁苯为原料，经与2-氯丙酰氯的傅克酰化，再与新戊二醇催化缩酮化，最后经催化重排、水解制得布洛芬。这是目前国内两个主要厂家的生产方法，该方法工艺简单，对设备要求低，收率较高，产品质量好，主要缺点是重排前必须用新戊二醇保护羰基，新戊二醇价格较高，又不参与组成布洛芬结构，对产品成本影响较大，大约影响布洛芬原料成本25％左右。(2)醇羰基化法(bhc法)，以异丁苯为原料，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化三步反应制得布洛芬，为目前较为先进的工艺路线。这是目前国外巴斯夫公司采用的生产工艺，该工艺在羰基插入工序反应条件较为苛刻，反应温度155℃，反应压力5.5mpa，反应采用10％稀盐酸催化，对设备要求高，安全性较低；反应过程中用到贵金属钯，对产品成本影响较大；该反应有20％生产4-异丁苯丙酸，选择性较低，也影响了产品成本。(3)烯烃羰基化法，芳基取代烯烃与co和水或醇再钯催化剂和酸条件写生成芳烷基羧酸或羧酸酯，反应速率快，转化率高。(4
3、cn109464412a公开了一种防潮性高的布洛芬片及其制备方法，将石油醚、三氯化铝反应，再分布加入异丁苯和乙酰氯，滴加盐酸制得4-异基苯乙酮，再将异丙醇钠、4-异丁基苯乙酮与氯乙酸异丙酯缩合反应，加氢氧化钠水解，3-(4-异丁苯基)-2,3-环氧丁酸钠脱羧，2-(4-异丁苯基)丙醛与丙酮、水、石油醚、盐酸反应后处理制得布洛芬。采用的布洛芬生产工艺比较传统，工艺路线长，收率低，污染大，已被重排法取代。
4、cn101456808a公开了一种布洛芬的制备方法，以异丁基苯为原料，经傅克反应生成4-异丁基苯乙酮，再经环氧化生成2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷，在lewis酸催化下分子内重排得到1-(4-异丁基苯基)丙醛，后经双氧水氧化得布洛芬。该工艺路线长，收率低，污染大，产品质量差，一直没有工业化。
5、cn110143861a公开了一种布洛芬的制备方法，以异丁基苯为起始物料，与环氧丙烷经傅克反应制备得到关键中间体2-(4-异丁基苯基)丙醇，所述的中间体无需分离直接进行氧化得到布洛芬，所述的制备方法进一步还包括精制。该工艺氧化反应工序选择性差，收率低，产品质量差，一直没有工业化。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种布洛芬的制备方法，制备收率高，含量高，工艺环保。
2、本专利技术所述的布洛芬的制备方法，以异丁苯为起始原料，和乙酰氯经过傅克反应制得4-异丁苯乙酮，再进行加氢还原反应制得4-异丁苯乙醇，然后进行氯化反应制得2-(4-异丁苯基)-2-氯代乙烷，和氰化钠进行取代反应制得2-(4-异丁苯基)丙氰，最后经过水解反应制得布洛芬。
3、傅克反应的具体步骤为：将三氯化铝在-5～0℃温度下，滴加乙酰氯，滴加完毕保持0℃以下反应20～30min，继续滴加异丁苯，在2h内加完，保持-5～0℃继续反应1h，得到傅克反应液；向温度0～15℃的水中分次加入傅克反应液，控制反应温度0～18℃，在1h内加完，静止分离出母液，母液经二氯甲烷提取后与料液合并、洗涤，回收二氯甲烷后，得到4-异丁苯乙酮。
4、三氯化铝、乙酰氯、异丁苯的质量比为(70:60:59)。
5、加氢还原反应的具体步骤为：向4-异丁苯乙酮加入甲醇、活性镍，用氮气、氢气置换后，氢气加压到1.4～1.6mpa，升温至95～105℃反应2.5～3.5h，直至停止通氢气压力不再下降为止，降温至30℃，过滤、蒸馏，得到4-异丁苯乙醇。
6、氯化反应的具体步骤为：将4-异丁苯乙醇、氯化亚砜或三氯氧磷混合，加入n,n-二甲基甲酰胺，升温至65～75℃反应2.5～3.5h，减压回收氯化亚砜或三氯氧磷，残液加水、洗涤，得到2-(4-异丁苯基)-2-氯代乙烷。
7、4-异丁苯乙醇、氯化亚砜或三氯氧磷的质量比为50:164。
8、取代反应的具体步骤为：将2-(4-异丁苯基)-2-氯代乙烷、氰化钠混合，加入二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺，加热至90～95℃反应3.5-4.5h，减压回收二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺套用，残液加水、二氯甲烷，分层，得到2-(4-异丁苯基)丙氰，二氯甲烷回收套用。
9、2-(4-异丁苯基)-2-氯代乙烷、氰化钠的质量比为10:3。
10、水解反应的具体步骤为：向2-(4-异丁苯基)丙氰中加入甲醇、盐酸，升温至60～70℃，回流水解2.5-3.5h，加水搅拌过滤、洗涤、干燥，得到布洛芬。
11、2-(4-异丁苯基)丙氰，甲醇，10％盐酸的配比：2-(4-异丁苯基)丙氰：甲醇：10％盐酸＝5g:10～12ml:0.15～0.25ml。高压反应加压装置可以为高压反应釜。
12、具体的，所述的布洛芬的制备方法，包括以下步骤：
13、(1)傅克反应：将三氯化铝投入四口反应瓶，降温，保持-5～0℃滴加乙酰氯，滴加完毕保持温度反应20-30min，继续滴加异丁苯，在2h内加完，保持0℃以下继续反应1h，得到傅克反应液；向四口水解反应瓶中加入水，降温至0～15℃，将傅克反应液分3～5次加入水解反应瓶中，控制反应温度0～18℃，在1h内加完，将水解反应瓶内的料液加入分液漏斗，静止分离出母液，母液用二氯甲烷提取，二氯甲烷提取液和料层合并，用水洗涤160ml/3次，合并后的溶液回收二氯甲烷，残液即为4-异丁苯乙酮。
14、(2)加氢还原反应：向500ml高压反应装置中加入4-异丁苯乙酮，甲醇，活性镍，用氮气置换3次，氢气置换3次，氢气加压到1.4～1.6mpa，升温至95～105℃反应2.5-3.5h，直至关闭氢气阀高压反应装置内压力不再下降为止，降温至30℃，反应液过滤，蒸馏出甲醇，得到4-异丁苯乙醇。
15、(3)氯化反应：将4-异丁苯乙醇、氯化亚砜或三氯氧磷加入到四口反应瓶，加入n,n-二甲基甲酰胺，升温至65～75℃反应2.5～3.5h，减压回收氯化亚砜或三氯氧磷，残液加水水解，洗涤，得到2-(4-异丁苯基)-2-氯代乙烷。
16、(本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种布洛芬的制备方法，其特征在于：以异丁苯为起始原料，和乙酰氯经过傅克反应制得4-异丁苯乙酮，再进行加氢还原反应制得4-异丁苯乙醇，然后进行氯化反应制得2-(4-异丁苯基)-2-氯代乙烷，和氰化钠进行取代反应制得2-(4-异丁苯基)丙氰，最后经过水解反应制得布洛芬。
2.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：傅克反应的具体步骤为：将三氯化铝在-5～0℃温度下，滴加乙酰氯，滴加完毕保持温度反应20～30min，继续滴加异丁苯，在2h内加完，保持温度继续反应1h，得到傅克反应液；向温度0～15℃的水中分次加入傅克反应液，控制反应温度0～18℃，在1h内加完，静止分离出母液，采用二氯甲烷提取、洗涤，回收二氯甲烷后，得到4-异丁苯乙酮。
3.根据权利要求2所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：三氯化铝、乙酰氯、异丁苯的质量比为70:60:59。
4.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：加氢还原反应的具体步骤为：向4-异丁苯乙酮加入甲醇、活性镍，用氮气、氢气置换后，氢气加压到1.4～1.6MPa，升温至95～105℃反应2.5
5.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：氯化反应的具体步骤为：将4-异丁苯乙醇、氯化亚砜或三氯氧磷混合，加入N,N-二甲基甲酰胺，升温至65～75℃反应2.5～3.5h，减压回收氯化亚砜或三氯氧磷，残液加水、洗涤，得到2-(4-异丁苯基)-2-氯代乙烷。
6.根据权利要求5所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：4-异丁苯乙醇、氯化亚砜或三氯氧磷的质量比为50:164。
7.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：取代反应的具体步骤为：将2-(4-异丁苯基)-2-氯代乙烷、氰化钠混合，加入二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，加热至90～95℃反应3.5～4.5h，减压回收二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺套用，残液加水、二氯甲烷，分层，得到2-(4-异丁苯基)丙氰，二氯甲烷回收套用。
8.根据权利要求7所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：2-(4-异丁苯基)-2-氯代乙烷和氰化钠的质量比为10:3。
9.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：水解反应的具体步骤为：向2-(4-异丁苯基)丙氰中加入甲醇、盐酸，升温至60～70℃，回流水解2.5～3.5h，加水搅拌过滤、洗涤、干燥，得到布洛芬。
10.根据权利要求9所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：2-(4-异丁苯基)丙氰、甲醇、盐酸的配比为5g:(10～12)mL:(0.15～0.25)mL。
...【技术特征摘要】
1.一种布洛芬的制备方法，其特征在于：以异丁苯为起始原料，和乙酰氯经过傅克反应制得4-异丁苯乙酮，再进行加氢还原反应制得4-异丁苯乙醇，然后进行氯化反应制得2-(4-异丁苯基)-2-氯代乙烷，和氰化钠进行取代反应制得2-(4-异丁苯基)丙氰，最后经过水解反应制得布洛芬。
2.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：傅克反应的具体步骤为：将三氯化铝在-5～0℃温度下，滴加乙酰氯，滴加完毕保持温度反应20～30min，继续滴加异丁苯，在2h内加完，保持温度继续反应1h，得到傅克反应液；向温度0～15℃的水中分次加入傅克反应液，控制反应温度0～18℃，在1h内加完，静止分离出母液，采用二氯甲烷提取、洗涤，回收二氯甲烷后，得到4-异丁苯乙酮。
3.根据权利要求2所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：三氯化铝、乙酰氯、异丁苯的质量比为70:60:59。
4.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：加氢还原反应的具体步骤为：向4-异丁苯乙酮加入甲醇、活性镍，用氮气、氢气置换后，氢气加压到1.4～1.6mpa，升温至95～105℃反应2.5～3.5h，直至停止通氢气压力不再下降为止，降温，过滤、蒸馏，得到4-异丁苯乙醇。
5.根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于：氯化反应的具体步骤为：将4...
【专利技术属性】
技术研发人员：李兴泰，王超学，孔青，张昱，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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