【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学医药领域，具体涉及一种n-芳基-n-芳炔丙基-芳乙酰胺类化合物及制药用途，是作为polq共价抑制剂的芳乙酸酰胺类化合物以及所述化合物的制备方法和用途。
技术介绍
1、dna双链损伤修复(dsbs)对基因组稳定和细胞存活至关重要。dsbs修复途径主要有三种：同源重组(hr)、非同源末端连接(nhej)和微同源介导末端连接(mmej)。hr修复是一种高保真、无差错的dsbs修复途径，hr功能失调会造成细胞基因组不稳定并导致肿瘤发生。hr缺失在妇科肿瘤中尤为常见，约占所有妇科肿瘤的10％。在hr缺失背景下，dna聚合酶theta(polq/pol theta/polθ)介导的微同源介导末端连接(mmej)修复途径是重要的备份修复途径。多项研究证明，抑制pol theta与hr缺失存在合成致死效应。因此，polq是治疗hr缺失肿瘤的潜在dna损伤修复靶点。
2、目前，已经有多个靶向polq聚合酶结构域的小分子抑制剂被报道。其中，art4215是唯一一个进入临床开发阶段的口服特异性小分子polq抑制剂，但结构尚未公开。截止目前，所有已报道的pol theta抑制剂均为非共价可逆抑制剂(maria chiara pismataro,andrea astolfi,et.small molecules targeting dna polymerase theta(polθ)aspromising synthetic lethal agents for precision cancertherapy.j.med.ch
3、基于此，设计开发一种具有药效强、成药性优良的polq共价抑制剂有重要的研究意义和应用价值。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服polq共价抑制剂的缺乏，提供一种n-芳基-n-芳炔丙基-芳乙酰胺类化合物，是一种作为polq共价抑制剂的具有芳乙酸酰胺类结构的化合物。
2、本专利技术提供的n-芳基-n-芳炔丙基-芳乙酰胺类化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其结构通式如式ⅰ所示：
3、
4、其中，x选自ch或n；
5、r1选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基；
6、r2选自氢、卤素、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6含氟烷基、c1-c6含氟烷氧基、c3-c6环烷基；
7、ar为苯环或芳杂环，包括噻唑环、吡唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环；
8、r3选自氢、c1-c3烷基；
9、n选自0,1,2,3；
10、r4选自氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基及其氘代物；
11、l选自但不限于
12、进一步地，通式i所述的化合物、或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐；
13、其中：x优选自ch或n；
14、r1优选自氢、卤素；
15、r2优选自氢，c1-c3含氟烷基；
16、ar优选自苯环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环；
17、n优选自0,1；
18、r3、r4独立地选自氢、c1-c3烷基；
19、l优选自
20、进一步地，所述化合物选自如下结构：
21、
22、
23、
24、
25、本专利技术所示的式i化合物的制备方法通过以下步骤实现，所述化合物包括其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。
26、所述化合物通过下述步骤制备：
27、
28、步骤1：化合物a与溴丙炔在强碱作用下发生亲核取代反应，得到化合物b；
29、步骤2：化合物b与化合物c发生酸胺缩合反应，得到化合物d；
30、步骤3：化合物d和化合物e发生sonogashira偶联反应，得到化合物f；
31、步骤4：化合物f与酸在缩合剂、有机碱的条件下发生缩合反应，即得式i所示结构的化合物。
32、其中，r1-r4、n、x如前所述。
33、本专利技术还提供一种药用组合物，其包含本专利技术所示式i所示的化合物，或其前药、互变异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐。
34、本专利技术还提供一种药用组合物，其包含本专利技术所示式i所示的化合物，或其前药、互变异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
35、本专利技术的第二个目的是提供本专利技术所示式i所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗由polq介导的疾病的药物中的用途。
36、体外酶活抑制活性研究显示，本专利技术化合物对polq酶具有较强的抑制作用，可作为治疗polq介导的疾病的前景化合物。进一步研究表明，典型化合物i-1、i-13、i-25对polq酶具有相当持久的抑制活性和良好的细胞活性。
37、本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的给药可以以纯的形式或适宜的药物组合物的形式通过提供类似用途的药物的任何可接受的给药方式来进行。本专利技术的药物组合物可通过将本专利技术的化合物与适宜的药学上可接受的辅料相组合而制备。本专利技术的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂。
38、在一些实施例中，所述polq介导的疾病为癌症或肿瘤相关疾病。
39、进一步地，本专利技术提供的用途，其中所述癌症或肿瘤包含实体瘤和血液瘤：所述实体瘤包含乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、食管癌、头颈部癌、肺癌：所述血液瘤包含淋巴瘤和白血病。
40、本专利技术的目的还包括提供一种预防和/或治疗由polq介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式i所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素行生物或其药学上可接受的盐或本专利技术所述药物组合物：进一步地，所述polq介导的疾病为癌症或肿瘤相关疾病：进一步地，本专利技术提供的用途，其中所述癌症或肿瘤包含实体瘤和血液瘤：所述实体瘤包含乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、食管癌、头颈部癌、肺癌：所述血液瘤包含淋巴瘤和白血病。
41、本专利技术的通式i所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种N-芳基-N-芳炔丙基-芳乙酰胺类化合物，其特征在于，其结构通式如式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式Ⅰ中
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自如下化合物：
4.权利要求1所述化合物在制备治疗由POLQ介导的疾病的药物中的用途，其特征在于，所述药物由所述化合物和药学上可接受的辅料或辅助性成分制成。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述由POLQ介导的疾病为癌症或肿瘤相关疾病，其中所述癌症或肿瘤包含实体瘤和血液瘤，所述实体瘤包含乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、头颈部癌或肺癌；所述实体瘤包含淋巴瘤或白血病。
【技术特征摘要】
1.一种n-芳基-n-芳炔丙基-芳乙酰胺类化合物，其特征在于，其结构通式如式ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式ⅰ中
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自如下化合物：
4.权利要求1所述化合物在制备治疗由polq介导的疾病的药物中的用途，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：盛荣，王振伟，张冯敏，顾东炎，邱梦媛，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：
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