【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种具有dna甲基转移酶1抑制作用的化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
1、dna甲基化是一种重要的表观遗传修饰，其对维持染色体的结构、x染色体的失活、基因印记以及许多人类基因病(如癌症、心血管疾病、糖尿病等)的发生发展都起重要的作用。其中，抑癌基因启动子的超甲基化引起的基因沉默，是肿瘤形成的重要原因之一。
2、dna甲基化主要是指在dna甲基转移酶(dnmts)的催化作用下，以s-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将dna的cpg岛上的胞嘧啶转变成5-甲基胞嘧啶，从而导致该基因沉默，丧失功能的过程。dnmts家族主要包括dnmt1，dnmt2，dnmt3a，dnmt3b，dnmt3l等。其中，dnmt1是目前研究最多的甲基转移酶，研究表明dnmt1的表达量多少与基因甲基化程度之间存在直接相关性。当dnmt1的表达量过多或者活性过高时，抑癌基因启动子区域的cpg岛从低甲基化状态转变为高甲基化状态，使得抑癌基因失活并激活致癌基因，癌症也随之的发生。在癌症的侵袭过程中，dnmt1则可以通过dna的甲基化调控癌细胞增殖，基质降解，癌细胞转移，逃避免疫系统而影响肿瘤的发展。
3、目前，文献报道的dnmt1抑制剂主要分为核苷类和非核苷类两种。核苷类抑制剂包括地西他滨，阿扎胞苷，瓜地西他滨等。其中，阿扎胞苷、地西他滨、氯法拉滨已被批准用于治疗骨髓增生异常综合征(mds)，急性髓系白血病(aml)和慢性粒-单核细胞白血病(cmml)的治疗。非核苷类小分子抑制剂包括普鲁卡因胺，rg108，sgi-10
技术实现思路
1、为解决上述问题，本专利技术提供了一种dna甲基转移酶1抑制剂，结构式如式ⅰ所示，
2、
3、其中，r1～r4为异吲哚环上的取代基，选自独立的氢、卤素、羟基、氨基，硝基，氰基、取代或未取代的含1—4个碳原子的烷基、取代或未取代的含1—4个碳原子的烷氧基，含1—4个碳原子的酰氧基，取代或未取代的含1—4个碳原子的烷氨基，取代或未取代的含1—4个碳原子的酰氨基，或者以上基团的组合；r1，r2，r3，r4可以是相同或不同的基团；r5～r12为咔唑环上取代基，选自独立的氢、卤素、羟基、氨基，硝基，氰基、取代或未取代的含1—6个碳原子的烷基、取代或未取代的含1—6个碳原子的烷氧基，取代或未取代的含1—6个碳原子的酰氧基，取代或未取代的含1-6个碳原子的酰基，取代或未取代的含1-6个碳原子的磺酰基，取代或未取代的含3-6个碳原子的环烷基，取代或未取代的含6-12个碳原子的芳基，取代或未取代的含3-12个碳原子的芳杂基，或者以上基团的组合；r5～r12可以是相同或者不同的基团，也可以相邻基团成环。
4、进一步的，所述化合物包括：
5、
6、
7、本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下反应：
8、
9、不同取代的2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)丙烯酸甲酯(a)与不同取代基取代的咔唑(b)溶于溶剂中，在碱性条件下经过迈克尔加成反应，缩合生成具有不同取代基的3-(9h-咔唑-9-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)丙酸甲酯(c)；将化合物c溶解，在催化剂的作用下，加热搅拌发生酯水解反应，获得目标产物；其中，不同取代的2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)丙烯酸甲酯(a)中，r1～r4选自独立的氢、卤素、羟基、氨基，硝基，氰基、取代或未取代的含1-4个碳原子的烷基、取代或未取代的含1-4个碳原子的烷氧基，含1-4个碳原子的酰氧基，取代或未取代的含1-4个碳原子的烷氨基，取代或未取代的含1-4个碳原子的酰氨基，或者以上基团的组合，r1，r2，r3，r4可以是相同或不同的基团；不同取代基取代的咔唑(b)中r5～r12选自独立的氢、卤素、羟基、氨基，硝基，氰基、取代或未取代的含1-6个碳原子的烷基、取代或未取代的含1-6个碳原子的烷氧基，取代或未取代的含1-6个碳原子的酰氧基，取代或未取代的含1-6个碳原子的酰基，取代或未取代的含1-6个碳原子的磺酰基，取代或未取代的含3-6个碳原子的环烷基，取代或未取代的含6-12个碳原子的芳基，取代或未取代的含3-12个碳原子的芳杂基，或者以上基团的组合，r5～r12可以是相同或者不同的基团，也可以相邻基团成环。
10、本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，包括以下反应：2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)丙烯酸甲酯与咔唑溶于溶剂中，在碱性条件下经过迈克尔加成反应，缩合生成3-(9h-咔唑-9-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)丙酸甲酯；将3-(9h-咔唑-9-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)丙酸甲酯溶解，在催化剂的作用下，加热搅拌发生酯水解反应，获得目标产物。
11、进一步的，缩合反应中所述溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、n，n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、或者叔丁醇，优选自丙酮和乙腈；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、钠氢、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基钾、吡啶、n，n-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基胺中的至少一种。
12、优选的，上述碱选择为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾。
13、进一步的，酯水解反应中所述将3-(9h-咔唑-9-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)丙酸甲酯溶解中溶剂选择为四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙腈中的至少一种；所述催化剂选自碘化锂、氢氧化锂、碳酸锂中的至少一种。
14、本专利技术还提供了上述化合物及其立体异构体，包括r-构型和s-构型，或者在药学上可以接受的盐在制备抑制dna甲基转移酶1药物中的用途。
15、本专利技术还提供了一种抑制dna甲基转移酶1药物组合物，所述药物组合物以上述化合物为活性成分；所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
16、本专利技术具有以下有益效果：
17、本专利技术中，我们发现并制备了一类具有2-异吲哚基-3-咔唑基丙酸骨架的dnmt1小分子抑制剂，有望应用于dna高甲基化相关疾病的治疗，尤其是肿瘤治疗中。
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1.一种对DNA甲基转移酶1(DNMT1)具有抑制作用的化合物，其特征在于，结构式如式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物包括：
3.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下反应：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，缩合反应中所述溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、或者叔丁醇，优选自丙酮和乙腈；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、钠氢、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基钾、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基胺中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，酯水解反应中所述将3-(9H-咔唑-9-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)丙酸甲酯溶解于溶剂中，所述溶剂选自为四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙腈中的至少一种；所述催化剂，选自碘化锂、氢氧化锂、碳酸锂中的至少一种。
6.如权利要求1或2所述的化合物及其立体异构体，包括R-构型和S-构型，或者在药学上可
7.一种DNA甲基转移酶1抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以权利要求1或2中所述的化合物为活性成分；所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
...【技术特征摘要】
1.一种对dna甲基转移酶1(dnmt1)具有抑制作用的化合物，其特征在于，结构式如式ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物包括：
3.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下反应：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，缩合反应中所述溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、n，n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、或者叔丁醇，优选自丙酮和乙腈；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、钠氢、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基钾、吡啶、n，n-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基胺中的至...
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