【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-n-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的固体形式，涉及包含所述固体形式的药物组合物，以及涉及使用所述固体形式和药物组合物治疗癌症的方法。
技术介绍
1、化合物7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-n-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺是真核起始因子4e(eif4e)的抑制剂，由下式(i)表示：
2、
3、7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-n-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的制备在第wo 2021/003157 a1号国际公开的实施例4a中有所公开(参见下文描述)，该文献的内容通过引用全文纳入本文。
4、
5、在该过程中，在0℃下，向7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-
6、真核起始因子4e(eif4e)是一般的翻译因子，但其具有优先增强信使rna(mrna)的翻译的潜力，其导致产生恶性相关的蛋白质。这种选择性可能与为了翻译在mrna的5'-非翻译区(5'-utr)中含有广泛二级结构的mrna而对eif4e及其结合伴侣的需求增加有关。这些mrna包括编码某些控制细胞周期进程和肿瘤发生的蛋白质的mrna。在正常细胞状况下，由于活性eif4e的可用性有限，因此这些恶性相关mrna的翻译受到抑制；然而，当eif4e过度表达或过度激活时，它们的水平可增加。已经发现，在许多类型的肿瘤和癌细胞系中的eif4e水平升高，包括结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃肠道癌、头颈癌、霍奇金(hodgkin)淋巴瘤和神经母细胞瘤。
7、因此，鉴于eif4e在调节癌症通路调控中的作用，它是通过小分子抑制剂调节的有吸引力的靶点，这些小分子抑制剂例如7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-n-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(式(i))。本专利技术提供了具有期望性质的式(i)的固体形式，所述期望性质包括但不限于稳定性、高结晶度、高纯度、高生物性能和可制造性。
技术实现思路
1、本专利技术提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-n-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(式(i))的固体形式。在一些方面和实施方式中，本专利技术提供了式(i)水合物的结晶形式(例如形式1和形式2)，如本文进一步所述。在另一些方面和实施方式中，本专利技术提供了式(i)的无定形形式，如本文进一步所述。
2、在一个方面中，本专利技术提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-n-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其具有：
3、(1)包括下述的粉末x射线衍射(pxrd)图谱(2θ)：(a)以°2θ±0.2°2θ计的选自表1的峰的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个峰；或者(b)与图1基本相同的2θ值的峰；
4、(2)包括下述的拉曼(raman光谱)：(a)以cm-1±2cm-1计的选自表2中的值的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个波数(cm-1)值；或者(b)与图2基本相同的波数(cm-1)值；
5、(3)包括下述的13c固态nmr谱(ppm)：(a)以ppm±0.2ppm计的选自表3中的值的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个共振(ppm)值；或者(b)与图3基本相同的共振(ppm)值；或者
6、(4)包括下述的19f固态nmr谱(ppm)：(a)以ppm±0.2ppm计的选自表4中的值的一个或两个共振(ppm)值；或者(b)与图4基本相同的共振(ppm)值；
7、或者(1)(a)-(b)、(2)(a)-(b)、(3)(a)-(b)和(4)(a)-(b)的任何组合，条件是它们彼此不矛盾。
8、在另一个方面中，本专利技术提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-n-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其具有在7.8、6.4和5.2°2θ±0.2°2θ的2θ值包含峰的粉末x射线衍射(pxrd)图谱。
9、在另一个方面中，本专利技术提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-n-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其具有包含1694和1680cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值的拉曼本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱在7.8、6.4和5.2°2θ±0.2°2θ的2θ值处包含峰。
2.如权利要求1所述的结晶形式，其PXRD图谱还包括在17.2°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰。
3.如权利要求1或权利要求2所述的结晶形式，其拉曼光谱包括下述波数(cm-1)值：1694和1680cm-1±2cm-1。
4.如权利要求1-3中任一项所述的结晶形式，其13C固态NMR谱包括下述共振(ppm)值：47.3、125.4和153.6ppm±0.2ppm。
5.如权利要求1-4中任一项所述的结晶形式，其19F固态NMR谱包括下述共振(ppm)值：-93.2和-80.4ppm±0.2ppm。
6.一种7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-
7.一种7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其19F固态NMR谱包含下述共振(ppm)值：-93.2和-80.4ppm±0.2ppm。
8.一种药物组合物，包含如权利要求1-7中任一项所述的结晶形式以及药学上可接受的载体或赋形剂。
9.一种治疗对象的癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象给予治疗有效量的如权利要求1-7中任一项所述的结晶形式。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述癌症选自：结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胰腺癌、黑色素瘤、脑癌、CNS癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌。
11.一种7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式。
12.如权利要求11所述的无定形形式，其具有与图6基本相同的粉末X射线衍射(PXRD)图谱。
13.如权利要求11或权利要求12所述的无定形形式，其拉曼光谱包括下述波数(cm-1)值：1590、1570和1519cm-1±2cm-1。
14.如权利要求11-13中任一项所述的无定形形式，其13C固态NMR谱包括下述共振(ppm)值：152.4、50.2和41.5ppm±0.5ppm。
15.如权利要求11-14中任一项所述的无定形形式，其19F固态NMR谱包括下述共振(ppm)值：-97.4和-81.4ppm±0.5ppm。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求11-15中任一项所述的无定形形式以及药学上可接受的载体或赋形剂。
17.一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向对象给予治疗有效量的如权利要求11-15中任一项所述的无定形形式。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述癌症选自：结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胰腺癌、黑色素瘤、脑癌、CNS癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌。
19.如权利要求9-10或17-18中任一项所述的方法，其还包括给予另一抗癌剂。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-n-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其粉末x射线衍射(pxrd)图谱在7.8、6.4和5.2°2θ±0.2°2θ的2θ值处包含峰。
2.如权利要求1所述的结晶形式，其pxrd图谱还包括在17.2°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰。
3.如权利要求1或权利要求2所述的结晶形式，其拉曼光谱包括下述波数(cm-1)值：1694和1680cm-1±2cm-1。
4.如权利要求1-3中任一项所述的结晶形式，其13c固态nmr谱包括下述共振(ppm)值：47.3、125.4和153.6ppm±0.2ppm。
5.如权利要求1-4中任一项所述的结晶形式，其19f固态nmr谱包括下述共振(ppm)值：-93.2和-80.4ppm±0.2ppm。
6.一种7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-n-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其13c固态nmr谱包含下述共振(ppm)值：47.3、125.4和153.6ppm±0.2ppm。
7.一种7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-n-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其19f固态nmr谱包含下述共振(ppm)值：-93.2和-80.4ppm±0.2ppm。
8.一种药物组合物，包含如权利要求1-7中任一项所述的结晶形式以及药学上可接受的载体或赋形剂。
9.一种治疗对象的癌...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·阿罗拉，W·D·克拉克，D·M·克罗，J·格雷，
申请(专利权)人：弗埃塞股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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