一种巴洛沙韦酯及其关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种巴洛沙韦酯及其关键中间体的制备方法

【技术实现步骤摘要】
一种巴洛沙韦酯及其关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，涉及一种巴洛沙韦酯及其关键中间体的制备方法
。

技术介绍

[0002]巴洛沙韦
(Xofluza)/
巴洛沙韦酯是由盐野义制药公司研发的抗流感病毒新药，于
2018
年在日本获批上市
。
巴洛沙韦是一种聚合酶酸性
(PA)
核酸内切酶抑制剂，适用于治疗
12
岁及以上有症状且不超过
48
小时患者的急性单纯性流感
。
该药除与奥司他韦药效相同之外，还具有见效快
、
副作用小的特点，具有潜在巨大的市场前景
。
[0003]巴洛沙韦酯，分子式
C
27
H
23
F2N3O7S
，分子量：
571.55
，化学结构如下所示：
[0004][0005]目前，关于巴洛沙韦的合成方法仅见少量报到，具体如下：
[0006]专利
WO2016175224
和
WO 2017221869
首次公开了该合成路线及改进路线，具体为：以片段1为原料
(
此专利中，
R
为苄基或正己基
)
，经过多8步反应得到巴洛沙韦酯
。
将消旋体化合物4制备成手性化合物6时收率仅
45
％，与消旋体7缩合时收率仅有
53r/>％，即使改进后也仅有
73
％；工艺总摩尔收率仅
9.5
％～
13
％，导致巴洛沙韦成本高昂，原料药市价达
18
万
/
公斤
。
[0007][0008]专利
CN113549088A
则提供了微波法的思路，两个中间体在硫酸树脂催化剂和缩合剂存在下以微波促进反应，得到巴洛沙韦前体，但仍无法避免昂贵中间体的使用，且微波法限制了本工艺的放大生产
。
[0009]
技术实现思路

[0010]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种巴洛沙韦酯及其关键中间体的制备方法，本专利技术首先以价格更低的原材料经4步常规反应获得关键手性氨基母核
(7)
，然后以关键手性氨基母核
(7)
构建巴洛沙韦时，可避免拆分，显著提高收率，更适宜工业化生产
。
[0011]本专利技术的技术方案是：一种巴洛沙韦酯的合成方法，首先中间体
(1)
脱除
R1后获得巴洛沙韦，再进一步与氯甲酸碳酸甲酯反应获得巴洛沙韦酯；其中中间体
(1)
的合成路线为：
[0012][0013]其中，
R1为苯基或者正己基，特别优选正己基
。
[0014]合成方法具体包括如下步骤：
[0015]S1
：式
(7)
所示化合物在碱作用下与氨化试剂反应生成式
(6)
所示化合物；
[0016]S2
：式
(6)
所示化合物与式
(5)
所示化合物在催化剂
A
催化下生成式
(4)
所示化合物；
[0017]S3
：式
(4)
所示化合物与2‑
(2
‑
氨基乙氧基
)
‑
1,1
‑
二甲氧基乙烷在碱作用下生成式
(2)
所示化合物；
[0018]S4
：式
(2)
所示化合物在酸性条件下关环得中间体
(1)。
[0019]所述步骤
S1
的氨化试剂选自一氯胺
、
羟胺
‑
O
‑
磺酸
、O
‑
对硝基苯甲酰基羟胺
、
二苯基膦酰羟胺，优选一氯胺；所述碱选自氢化钠
、
叔丁醇钠
、
叔丁醇钾
、
氢氧化钠
、
氢氧化钾
、
二异丙基乙胺
、
三乙胺或
N
‑
甲基吗啉等，优选氢化钠；反应溶剂选自
N,N
‑
二甲基甲酰胺
、N,N
‑
二甲基乙酰胺
、N
‑
甲基吡咯烷酮
、
四氢呋喃
、
二乙二醇二甲醚或
1,4
‑
二氧六环等，优选
N,N
‑
二甲基甲酰胺；反应温度为
‑
20
～
60℃。
所述式
(7)
所示化合物
、
氨化试剂和碱的摩尔比为1：
1.0
～
1.2
：
1.0
～
1.2。
[0020]所述步骤
S2
的催化剂
A
选自对甲苯磺酸吡啶盐
、
甲磺酸吡啶盐
、
三氟甲磺酸吡啶盐
、
对甲苯磺酸
、
甲磺酸
、
三氟甲磺酸
、
对甲苯磺酸三乙胺盐
、
甲磺酸三乙胺盐
、
三氟乙酸三乙胺盐，优选对甲苯磺酸吡啶盐；反应溶剂选自
N,N
‑
二甲基甲酰胺
、N,N
‑
二甲基乙酰胺
、N
‑
甲基吡咯烷酮
、
四氢呋喃
、
二氯甲烷
、1,2
‑
二氯乙烷
、
甲苯
、
乙腈或
1,4
‑
二氧六环等，优选
N,N
‑
二甲基甲酰胺；反应温度为0～
100℃。
式
(6)
所示化合物
、
式
(5)
所示化合物和催化剂
A
的摩尔比为1：
1.0
～
1.3
：
1.2
～
1.8。
[0021]所述步骤
S3
的碱选自三乙胺
、
吡啶
、
三正丁胺
、
三正丙胺
、N,N
‑
二异丙基乙胺
、1,8
‑
二氮杂双环
[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯
(DBU)
，优选
DBU
；反应溶剂选自2‑
甲基四氢呋喃
、
二氧六环
、
四氢呋喃本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种巴洛沙韦酯的合成方法，首先中间体
(1)
脱除
R1后获得巴洛沙韦，再进一步与氯甲酸碳酸甲酯反应获得巴洛沙韦酯；其中中间体
(1)
的合成路线为：其中，
R1为苯基或者正己基；其合成方法具体包括如下步骤：
S1
：式
(7)
所示化合物在碱作用下与氨化试剂反应生成式
(6)
所示化合物；
S2
：式
(6)
所示化合物与式
(5)
所示化合物在催化剂
A
催化下生成式
(4)
所示化合物；
S3
：式
(4)
所示化合物与2‑
(2
‑
氨基乙氧基
)
‑
1,1
‑
二甲氧基乙烷在碱作用下生成式
(2)
所示化合物；
S4
：式
(2)
所示化合物在酸性条件下关环得中间体
(1)。2.
如权利要求1所述的一种巴洛沙韦酯的合成方法，其特征是，所述步骤
S1
的氨化试剂选自一氯胺
、
羟胺
‑
O
‑
磺酸
、O
‑
对硝基苯甲酰基羟胺
、
二苯基膦酰羟胺中的任一种；所述步骤
S1
的碱选自氢化钠
、
叔丁醇钠
、
叔丁醇钾
、
氢氧化钠
、
氢氧化钾
、
二异丙基乙胺
、
三乙胺或
N
‑
甲基吗啉中的任一种；步骤
S1
采用的反应溶剂选自
N,N
‑
二甲基甲酰胺
、N,N
‑
二甲基乙酰胺
、N
‑
甲基吡咯烷酮
、
四氢呋喃
、
二乙二醇二甲醚或
1,4
‑
二氧六环中的任一种；步骤
S1
的反应温度为
‑
20
～
60℃。3.
如权利要求1所述的一种巴洛沙韦酯的合成方法，其特征是，所述步骤
S2
的催化剂
A
选自对甲苯磺酸吡啶盐
、
甲磺酸吡啶盐
、
三氟甲磺酸吡啶盐
、
对甲苯磺酸
、
甲磺酸
、
三氟甲磺酸
、
对甲苯磺酸三乙胺盐
、
甲磺酸三乙胺盐
、
三氟乙酸三乙胺盐中的任一种；步骤
S2
采用的反应溶剂选自
N,N
‑
二甲基甲酰胺
、N,N
‑
二甲基乙酰胺
、N
‑
甲基吡咯烷酮
、
四氢呋喃
、
二氯甲烷
、1,2
‑
二氯乙烷
、
甲苯
、
乙腈或
1,4
‑
二氧六环中的任一种；步骤
S2
采用的反应温度为0～
100℃。4.
如权利要求1所述的一种巴洛沙韦酯的合成方法，其特征是，所述步骤
S3
的碱选自三乙胺
、
吡啶
、
三正丁胺
、
三正丙胺
、N,N
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙崇国，朱玉正，宁尚恩，李晓，秦建丽，
申请(专利权)人：广西天铭药业有限公司，
类型：发明
国别省市：