抑制制造技术

本发明专利技术提供了一种苯并噻二嗪

【技术实现步骤摘要】
抑制HDAC6酶的苯并噻二嗪1,1
‑
二氧化物类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物
，尤其涉及抑制
HDAC6
酶的苯并噻二嗪
1,1
‑
二氧化物类化合物及其制备方法和应用
。

技术介绍

[0002]组蛋白去乙酰化酶
(histone deacetylases,HDACs)
和组蛋白乙酰转移酶
(histone acetyltransferases,HATs)
共同调节细胞内乙酰化水平，从而调节基因的表达
。HDACs
是基因表达的关键调节因子，迄今为止有
18HDAC
亚型在哺乳动物中被鉴定，基于他们对酵母蛋白的同源性分为四类：
I
类
(HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8)
通常存在于细胞核中，并且在各种细胞系和组织中具有普遍存在的表达；
II
类进一步分为
IIa(HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9)
和
IIb(HDAC6、HDAC10)
两个亚家族对酵母蛋白具有同源性，主要在细胞核和细胞质之间的穿梭；
IV
类
(HDAC11)
作为其唯一成员，存在细胞核和细胞质中，与
I
类和
II
类酶的催化部位相似
。
这三类代表
Zn2+
依赖性脱乙酰酶
>。III
类
(Sirt1
～
Sirt7)NAD+
‑
依赖脱乙酰酶，需要
NAD+
的酵母蛋白
SiR2
的活性和同源物
。
[0003]目前已上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂
(HDACi)
共有5个，分别为伏立诺他
(vorinostat)、
贝利司他
(belinostat)、
帕比司他
(panobinostat)、
罗米地辛
(romidepsin)
和西达本胺
(chidamide)
，前三者均为广谱型抑制剂，后两者选择性作用于
I
类亚型
。
伏立诺他和罗米地辛用于治疗皮肤
T
细胞淋巴瘤
(CTCL)
，贝利司他和西达苯胺用于治疗复发及难治性外周
T
细胞淋巴瘤
(PTCL)
，帕比司他与硼替佐米和地塞米松联用治疗多发性骨髓瘤
(MM)。
[0004]尽管上述
HDAC
抑制剂在临床上已取得良好疗效，但广谱
HDAC
抑制剂普遍存在如下缺点：
[0005](1)
较强的毒副作用，如恶心
、
呕吐
、
骨髓抑制等；
[0006](2)
基因毒性；
[0007](3)
药代动力学特性差，生物利用度低
、
半衰期短等
。
[0008]以上缺点既为肿瘤患者造成不便，也阻碍广谱
HDAC
抑制剂在肿瘤治疗以外领域的应用
。
[0009]目前
HDACs
亚型选择性抑制剂成为该领域的研究热点，
HDAC6
因其独特的结构和功能，成为肿瘤治疗的新热点
。
[0010]HDAC6
一种广泛表达的细胞质蛋白去乙酰化酶，主要靶点包括
a
‑
微管蛋白和
HSP90。
通过对这些底物和其他细胞质靶点的翻译后修饰，参与几个关键的细胞过程有关，包括原代细胞纤毛
、
细胞内信号传导和
DNA
损伤反应，抑制
HDAC6
会导致细胞纤毛的恢复和恶性表型的衰减，与它在细胞调节中的作用一致
。
同时抑制
HDAC6
已被证明可以减少致癌的
Hedgehog
信号通路
(Hedgehog
信号通路控制细胞命运
、
增殖与分化，该信号通路被异常激活时，会引起肿瘤的发生与发展
。)HDAC6
通过与信号中介体的相互作用或通过调节
HSP90
直接
地与细胞内信号传导，是一个重要的细胞内伴侣
。
总的来说，这些研究将
HDAC6
与多种致癌过程联系起来，并强调了
HDAC6
抑制剂诱导细胞和免疫介导的抗肿瘤活性的潜力
。
[0011]HDAC6
众所周知的底物之一是
α
‑
微管蛋白，它是微管的主要成分
。
α
‑
微管蛋白在
40
位赖氨酸处乙酰化是微管中的一个常见过程
。
微管功能的稳定性强烈依赖于
α
‑
微管蛋白的乙酰化状态
。
基于微管的转运障碍可能会扰乱神经元细胞体和轴突
/
树突之间的线粒体转运，并进一步导致线粒体功能障碍和随后的细胞死亡
。
线粒体是突出的基于微管的轴突转运细胞器，通过抑制
HDAC6
提高
α
‑
微管蛋白的乙酰化可以改善基于微管的运输，从而改善线粒体的转运缺陷
。
现有研究显示，
HDAC6
抑制可能会减缓或逆转与
A
β
相关的神经元损伤，因此代表了治疗
AD
的可行药物靶点
。

技术实现思路

[0012]本专利技术提供了一种结构新颖的苯并噻二嗪
1,1
‑
二氧化物类化合物，可选择性抑制
HDAC6
酶，对神经细胞具有较强的保护作用，毒性低
、
潜在心脏毒性小，有望作为神经保护剂用于神经退行性疾病的治疗
。
[0013]为了实现上述专利技术目的，本专利技术的第一方面提供了一种苯并噻二嗪
1,1
‑
二氧化物类化合物，结构通式如式
(Ⅰ)
所示，或其异构体，或其药学上可接受的盐
、
酯或前药；
[0014][0015]其中，
[0016]R1和
R2独立地选自氢
、
氘
、
羟基
、
卤素
、
烷基
、
烷氧基
、
环烷基
、
苄基
、
杂环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
氰基
、
卤代烷烃
、
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种苯并噻二嗪
1,1
‑
二氧化物类化合物，结构通式如式
(Ⅰ)
所示，或其异构体，或其药学上可接受的盐
、
酯或前药；其中，
R1和
R2独立地选自氢
、
氘
、
羟基
、
卤素
、
烷基
、
烷氧基
、
环烷基
、
苄基
、
杂环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
氰基
、
卤代烷烃
、
酰基
、
磺酰基或氨基烷基，其可任选地被取代；当
1,1
‑
二氧基苯并噻二嗪环上的2‑
N
与3‑
C
之间为
N
＝
C
双键时，式
(Ⅰ)
化合物不包含
R3；当
1,1
‑
二氧基苯并噻二嗪环上的2‑
N
与3‑
C
之间为
N
‑
C
单键时，
R3选自氢
、
烷基
、
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环烷基
、
酰基
、
磺酰基或
‑
(CH
m
)n
‑
R5，其可任选地被取代；
R5选自环烷基
、
芳基
、
杂芳基或羟基；
m
为0～2的整数，
n
为正整数；
R4选自氢
、
羟基
、
氧基
、
烷基
、
环烷基
、
苄基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环烷基
、
酰基或磺酰基，其可任选地被取代
。2.
根据权利要求1所述的苯并噻二嗪
1,1
‑
二氧化物类化合物，其特征在于，包括化合物
(
Ⅰ‑
1)
或化合物
(
Ⅰ‑
2)
：在式
(
Ⅰ‑
1)
化合物中，
R1和
R2独立地选自氢
、
氘
、
羟基
、
卤素
、
烷基
、
烷氧基
、
环烷基
、
苄基
、
杂环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
氰基
、
卤代烷烃
、
酰基
、
磺酰基或氨基烷基，其可任选地被取代；
R4选自氢
、
羟基
、
氧基
、
烷基
、
环烷基
、
苄基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环烷基
、
酰基或磺酰基，其可任选地被取代；
在式
(
Ⅰ‑
2)
化合物中，
R1和
R2独立地选自氢
、
氘
、
羟基
、
卤素
、
烷基
、
烷氧基
、
环烷基
、
苄基
、
杂环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
氰基
、
卤代烷烃
、
酰基
、
磺酰基或氨基烷基，其可任选地被取代；
R3选自氢
、
烷基
、
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环烷基
、
酰基
、
磺酰基或
‑
(CH
m
)n
‑
R5，其可任选地被取代；
R5选自环烷基
、
芳基
、
杂芳基或羟基；
m
为0～2的整数，
n
为正整数；
R4选自氢
、
羟基
、
氧基
、
烷基
、
环烷基
、
苄基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环烷基
、
酰基或磺酰基，其可任选地被取代
。3.
根据权利要求1或2所述的苯并噻二嗪
1,1
‑
二氧化物类化合物，其特征在于，所述的烷基为含有1～4个碳原子的烷基，其可任选地被0～3个卤素取代；和
/
或，所述的环烷基为含有3～6个碳原子的环烷基，其可任选地被0～3个卤素取代；和
/
或，所述的杂环烷基选自吡咯基
、
吗啉基
、
哌啶基
、
哌嗪环
、
四氢喹啉基
、
四氢三唑并吡嗪基
、
二氮杂环庚烷基或哌嗪基，其可任选地被取代；和
/
或，所述的芳基或杂芳基选自苯基
、
萘基
、
蒽基
、
吡啶基
、
嘧啶基
、
吡嗪基
、
吲哚基
、
咪唑基
、
苯并噁唑基
、
苯并呋喃基
、
苯并噻吩基
、
苯并噻唑基
、
三唑基
、
异噁唑基
、
喹啉基
、
吡咯基
、
吡唑基或
5,6,7,8
‑
四氢异喹啉；其可任选地被取代；和
/
或，所述的酰基选自乙酰基
、
丙酰基
、
异丁酰基或芳基酰基，其可任选地被取代；和
/
或，所述的磺酰基选自甲磺酰基或芳基磺酰基，其可任选地被取代；和
/
或，所述的氨基烷基选自二甲氨基烷基
、
甲基氨基烷基
、
哌嗪烷基或哌啶烷基，其可任选地被取代；和
/
或，所述的卤素选自氟或氯；和
/
或，所述的烷氧基选自含有1～4个碳原子的烷氧基；和
/
或，所述的
R5选自芳基
、
环烷基或羟基；和
/
或，所述的
n
选自0～4的整数
。4.
根据权利要求1或2所述的苯并噻二嗪
1,1
‑
二氧化物类化合物，其特征在于，式
(Ⅰ)
化合物药学上可接受的盐包括式
(Ⅰ)
化合物与盐酸
、
氢溴酸
、
硫酸
、
醋酸
、
三氟醋酸
、
柠檬酸
、
酒石酸
、
马来酸
、
富马酸
、
甲磺酸
、
苹果酸
、
对甲苯磺酸或草酸反应生成的阴离子盐；或式
(Ⅰ)
化合物与钠离子溶液
、
钾离子溶液反应生成的阳离子盐
。
5.
根据权利要求1或2所述的苯并噻二嗪
1,1
‑
二氧化物类化合物，其特征在于，
R1和
R2独立地选自氢
、
甲基
、F
或
Cl
；
R3连接的
N
原子与相邻
C
原子为
N
＝
C
双键，式
(Ⅰ)
化合物不包含
R3；或，
R3连接的
N
原子与相邻
C
原子为
N
‑
C
单键，
R3选自氢或
‑
(CH
m
)n
‑
R5，
R5选自苯基
、
环丙烷基
、
环己烷基或羟基；
m
为1或2，
n
为
1、2
或3；
R4选自氢
、
氧基或甲基
。6.
根据权利要求1所述的苯并噻二嗪
1,1
‑
二氧化物类化合物，其特征在于，包括以下化合物或其异构体，或其药学上可接受的盐
、
酯或前药：
7.
一种权利要求1‑6任意一项所述苯并噻二嗪
1,1
‑
二氧化物类化合物的制备方法，其特征在于，包括下述方法中的一种或多种：若式
(Ⅰ)
化合物不包含
R3，采用方法
a
制备；方法
a
包括以下步骤：
A1
，式
(Ⅱ)
化合物与4‑
溴甲基苯甲酸甲酯在加热条件下反应，得到式
(Ⅲ)
化合物；其中，
R1、R2、R4如权利要求1‑6任意一项所示；
A2
，式
(Ⅲ)
化合物与羟胺在碱性条件下反应，得到式
(
Ⅰ‑
1)
化合物；
其中，
R1、R2、R4如权利要求1‑6任意一项所示；若式
(Ⅰ)
化合物包含
R3且
R3为氢
、R4为非氧基，可采用方法
b
制备：方法
b
包括以下步骤：
B1
，式
(Ⅲ)
化合物经硼氢化钠还原为式
(Ⅳ)
化合物；其中，
R1、R2如权利要求1‑6任意一项所示；
R4选自权利要求1‑6任意一项所示的非氧基基团；
B2
，式
(Ⅳ)
化合物与羟胺在碱性条件下反应，得到式
(
Ⅰ‑2‑
1)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张庆伟，顾秀，李建其，韩博，王冠，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：