【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及新型艾地苯醌磷酸酯及其盐类化合物、制备方法和用途，特别是艾地苯醌磷酸酯精氨酸盐在制备预防或治疗缺血性脑血管疾病或脑血循环障碍药物，尤其是在其急性期治疗中的应用。
技术介绍
1、脑卒中是一类严重危害人类健康和生命的疾病，已成为全球范围内致死、致残率最高的疾病之一。根据神经血管单元(nvu)理论，理想的抗脑卒中药物应具有神经保护和改善脑部血流微循环的双重作用。现已上市的药物通常仅是通过改善脑血流微循环(如：丁苯酞)，清除自由基(如：依达拉奉)，以及抗兴奋性毒性的等机制来发挥药效，治疗效果有限，因此临床急需更有效的新治疗药物。
2、辅酶q10(coenzyme q10,coq10)是线粒体氧化呼吸链中重要的电子传递载体和抗氧化剂，用于治疗心血管疾病，肝炎以及癌症的综合治疗。艾地苯醌(idebenone,idb)为辅酶q10的合成类似物，抗氧化能力是辅酶q10的100倍以上，其化学名为6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌，分子式为c19h30o5，分子量为338.44，其化学结构式如式1所示：
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4、2017年艾地苯醌片在我国上市用于治疗慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害。能改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍。本品为脑代谢、精神症状改善药，可激活脑线粒体呼吸活性，改善脑缺血的脑能量代谢，改善脑内葡萄糖利用率，使脑内atp产生增加，抑制脑线粒体生成过氧化脂质，抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所
5、艾地苯醌通过激活线粒体氧化功能，发挥强抗氧化和清除自由基作用，且具有脑微循环血流改善的双重作用，理论上可开发成为一款理想的脑卒中治疗新药。但由于艾地苯醌水溶性很差，目前均为口服给药，口服后存在肝脏和肠黏膜的首过效应，仅1％剂量能够到达全身血液循环，生物利用度很低，因此，尽管其透脑性良好，但由于血浆暴露量低，在大脑中难以达到高的治疗浓度，很大程度上限制了其在脑部疾病中的应用。若能进一步改善艾地苯醌的药代特性，提高其水溶性，增加药物血浆暴露量，且保持其良好的透脑性，从而增强其药效活性，对于开发用于预防或治疗缺血性脑血管疾病或脑血循环障碍障碍药物等方面具有重大的意义。
6、l-精氨酸(l-arginine,l-arg)是一种碱性氨基酸，分子式是c6h14n4o2，是一种半非必需氨基酸，大量存在于鱼精蛋白等中，为各种蛋白质的基本组成部分。l-精氨酸作为体内一氧化氮合酶的底物，在体内可转化为对心脑血管有益的一氧化氮。文献报道l-精氨酸可经血脑屏障上的阳离子氨基酸转运体从循环血液进入脑内，对大脑发育十分重要(microvasc res,2018,117:16-21.)。另据报道，梅拉斯(melas)型线粒体脑病患者静脉滴注或口服l-精氨酸亦可增加脑血流微循环，减少局灶性脑缺血急性损伤，降低中风症状的频率和严重程度(neurology,2005,64(4):710–712)。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是艾地苯醌或其类似物溶解性差、药物血浆暴露量低、生物利用度很低，以期克服现有抗脑卒中药物临床治疗效果的不足。为此，本专利技术提供了一种新型艾地苯醌磷酸酯及其盐类化合物、制备方法和用途，旨在大幅提高艾地苯醌原药的水溶性，采用磷酸酯盐或磷酸酯与碱性生物活性分子的盐的形式，提高其透过血脑屏障的能力，并协同发挥抗脑梗塞、脑水肿、保护神经、保护血管内皮或改善血流微循环等功效，用于预防或治疗缺血性脑血管疾病及改善脑血循环障碍药物，尤其是用于缺血性脑卒中急性期给药治疗。
2、本专利技术提供了一种如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，m为0，1，2，3，4，5，6，7或8。
5、在某一方案中，所述如式i所示的化合物药学上可接受的盐可为如式ii所示的化合物，
6、
7、n为1或2；
8、m为一价金属离子、二价金属离子、有机碱、碱性氨基酸或活性生物碱。
9、在某一方案中，m可为一价金属离子、有机碱、碱性氨基酸或活性生物碱。
10、在某一方案中，所述一价金属离子可选自钾离子和钠离子中的一种或两种，例如钾离子或钠离子。
11、在某一方案中，所述有机碱可选自氨水、葡甲胺和氨基胍中的一种、两种或三种，例如氨水、葡甲胺或氨基胍。
12、在某一方案中，所述碱性氨基酸可选自精氨酸、赖氨酸和组氨酸中的一种、两种或三种，例如精氨酸、赖氨酸或组氨酸，再例如l-精氨酸、l-赖氨酸或l-组氨酸。
13、在某一方案中，所述活性生物碱可为川芎嗪。
14、在某一方案中，所述如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物：
15、
16、
17、本专利技术提供了一种上述的如式i所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将如式i-1所示化合物与焦磷酰氯进行如下式所示的反应，得到所述如式i所示化合物
18、
19、m的定义还可如前任一方案中所述。
20、所述如式i所示化合物的制备方法中，所述溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，较佳地，所述溶剂为有机溶剂，例如所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、磷酸三甲酯和磷酸三乙酯中的一种或几种，再例如为四氢呋喃。
21、在某一方案中，所述如式i所示化合物的制备方法中，所述溶剂与所述如式i-1所示化合物的体积摩尔比值可为(5-50)l/mol，例如10l/mol。
22、在某一方案中，所述如式i所示化合物的制备方法中，所述焦磷酰氯与所述如式i-1所示化合物的摩尔比可为(1-2)：1，例如1.5:1。
23、在某一方案中，所述如式i所示化合物的制备方法中，所述焦磷酰氯可以焦磷酰氯的四氢呋喃溶液加入所述应的体系中，较佳地，焦磷酰氯的四氢呋喃溶液中所述四氢呋喃和所述焦磷酰氯的体积摩尔比值可为(1-2)l/mol，例如1.3l/mol。
24、在某一方案中，所述如式i所示化合物的制备方法中，所述焦磷酰氯可以滴加方式加入所述反应的体系中；所述滴加的温度可为-20℃～-45℃，例如-30℃。
25、在某一方案中，所述如式i所示化合物的制备方法中，所述反应的温度可为-20℃～-45℃，例如-20℃～30℃。
26、所述如式i所示化合物的制备方法中，所述反应的进程可采用本领域此类反应常规的监测方法(例如hplc、tlc或lc-ms)进行检测，以所述如式i-1所示化合物消失或者不再反应作为反应的终点。所述反本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的化合物药学上可接受的盐为如式II所示的化合物，
3.如权利要求2所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式II所示的化合物满足以下条件中的一种或多种：
4.如权利要求1所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为以下任一化合物：
5.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，将如式I-1所示化合物与焦磷酰氯进行如下式所示的反应，得到所述如式I所示化合物
6.如权利要求5所述式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
7.一种如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在水中，将如式I所示化合物与碱性物质进行如下式所示的反应，得到所述如式II所示化合物，
8.如权利要求7所述式II所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件
9.一种药物组合物，其包括：
10.一种物质X在制备预防和/或治疗缺血性脑血管疾病或脑血循环障碍的药物中的应用；所述物质X为如权利要求1-4中任一项所述式I所示化合物、其药学上可接受的盐或如权利要求9所述药物组合物；所述缺血性脑血管疾病或脑血循环障碍可为脑梗死、脑卒中或脑血微循环性疾病。
...【技术特征摘要】
1.一种如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式i所示的化合物药学上可接受的盐为如式ii所示的化合物，
3.如权利要求2所述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式ii所示的化合物满足以下条件中的一种或多种：
4.如权利要求1所述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐为以下任一化合物：
5.一种如式i所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，将如式i-1所示化合物与焦磷酰氯进行如下式所示的反应，得到所述如式i所示化合物
6.如权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：王冠，刘莉，贾健，王挥毫，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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