【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及一种维利西呱、其中间体及制备方法。
技术介绍
1、维利西呱(英文名：vericiguat)，化学名[4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1h吡唑并[3,4,b]吡啶-3基]嘧啶-5-基]氨基甲酸甲酯(式i)，由拜耳公司研制，于2021年1月获得批准以verquvo名称在美国上市，维利西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，用于治疗慢性心力衰竭和左心室射血分数降低患者的治疗，能降低患者因心血管死亡和心衰再次住院的风险。
2、
3、目前报道的维利西呱的合成，主要有以下三种方法：
4、方法(cn102939289)一：
5、
6、
7、方法(cn102939289)二：
8、
9、方法(j.med.chem.2017,60,12,5146–5161)三：
10、
11、
12、上述三种方法，虽然在起始原料的选择以及中间体合成过程有所不同，但是均有较大缺陷。方法一和方法二都使用锌粉进行选择性脱氯，产生大量三废。此外，方法一和方法二都需要在无水条件下进行重氮化反应并且必须分离重氮盐，在工业生产时，将造成较大的安全隐患，并增加生产成本。方法三中虽然没有用到锌粉和重氮化反应，但是增加了反应步骤，并且在起始物料的选择上，明显原子利用率不高。
13、因此，找到一种条件温和、操作简单、成本低、后处理简单，适合于工业化生产的维利西呱的制备方法是目前本领域急需解决的技术问题
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的维利西呱的合成方法中，需使用大量锌粉，采用重氮盐，安全性差，后处理复杂，路线长，不适于工业化等缺陷，而提供了一种维利西呱、其中间体及制备方法。采用特定的起始原料来合成维利西呱，该过程避免使用重氮盐进行重氮化步骤，降低了操作过程中危险性；且利用本专利技术的中间体可以制备纯度高、收率高的目标产品，涉及目标产品的制备方法路线更短，所用试剂廉价易得，制备成本低，安全性高，并且后处理简单，适合于工业化生产。
2、本专利技术提供了一种如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式5所示化合物与氰化试剂进行如下氰化反应得到如式6所示的维利西呱中间体，
3、
4、其中，x为cl、br或i。
5、所述氰化反应的条件和操作均为本领域此类反应常规的条件和操作，本专利技术特别优选如下的条件和操作：
6、所述氰化反应中优选在惰性气体下进行。所述惰性气体可为本领域此类反应的常规气体，较佳地，所述惰性气体为氮气。
7、所述氰化反应中，所述溶剂可为亚砜类溶剂、烷酮类溶剂、环醚类溶剂和水中的一种或多种，可以为亚砜类溶剂、烷酮类溶剂或环醚类溶剂-水的混合溶剂(例如环醚类溶剂与水的体积比1:1)。所述亚砜类溶剂可为二甲基亚砜。所述烷酮类溶剂可为n-甲基吡咯烷酮。所述环醚类溶剂可为二氧六环。
8、所述溶剂的用量只要不影响反应的进行即可，较佳地，所述溶剂与如式5所示化合物的体积质量比为5-25ml/g，例如7.5ml/g、8ml/g或20ml/g。
9、所述氰化反应中，所述氰化试剂可为本领域常的氰化试剂，可以为cucn和/或亚铁氰化钾。所述氰化试剂与如式5所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，还可以为(0.4-1.4):1，例如0.5:1、1.1:1或1.29:1。
10、进一步地，当所述氰化试剂为亚铁氰化钾时，所述反应优选在碱、钯催化剂和配体存在下进行。
11、其中，所述的碱可以为本领域常规的碱，优选为碱金属酸盐(如乙酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或碳酸钠)，更优选为乙酸钾。
12、所述的碱与所述氰化试剂的摩尔比优选为(0.1-2):1，例如0.25:1。
13、所述钯催化剂可为tbuxphos pd g3。
14、所述钯催化剂与所述氰化试剂的摩尔比优选为(0.01-0.25):1，例如0.08:1。
15、所述钯催化剂与所述配体的摩尔比优选为(0.5-3):1，例如1:1。
16、所述配体可为tbuxphos。
17、所述配体与所述氰化试剂的摩尔比优选为(0.05-0.5):1，例如0.16:1。
18、所述氰化反应中，反应的温度可为本领域此类反应中常用的温度，所述的反应的温度可为80-160℃，优选为80-85℃或150℃。
19、所述的如式5所示化合物优选为如下式5’所示的化合物:
20、其中x为cl或br。
21、所述氰化反应中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如tlc、gc、hplc或nmr等)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。本专利技术中，以如式5所示化合物基本消失作为所述氰化反应的终点。所述的反应时间可为1-10h，优选3-9h，例如3.5h、5h或9h。
22、所述氰化反应中还可包括后处理的操作，所述后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本专利技术中，较佳地包括以下后处理步骤：冷却、调ph、萃取、洗涤、干燥、浓缩和重结晶即可。
23、所述的冷却可为本领域该类反应中常规的冷却方法，例如反应液降至室温。所述的调ph可为本领域该类反应中常规的方法，例如加入氨水使固体消失。所述的萃取可为本领域该类反应中常规的萃取方法，例如使用溶剂(例如二氯甲烷或乙酸乙酯)进行萃取。所述的洗涤可为本领域该类反应中常规的洗涤方法，例如使用所述的溶剂(例如水和饱和盐水)进行洗涤。所述的重结晶所用的溶剂可为本领域该类化合物中常规的溶剂，例如用乙酸乙酯/正庚烷(1:7)或甲基叔丁基醚。
24、所述如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其还可包括如式5’所示化合物的制备方法，当x为cl或br时，其包括以下步骤：
25、在有机溶剂中，将如式4所示化合物与三卤氧磷进行如下卤化反应得到如式5’所示化合物，即可；
26、
27、其中x为cl或br。
28、所述卤化反应的条件和操作均为本领域此类反应常规的条件和操作，本专利技术特别优选如下的条件和操作：
29、所述卤化反应中，所述有机溶剂可为砜类溶剂、烷酮类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，优选为砜类溶剂。所述砜类溶剂优选为环丁砜和/或二甲基亚砜。所述烷酮类溶剂优选为n-甲基吡咯烷酮。所述酰胺类溶剂优选为n,n-二甲基甲酰胺。
30、所述有机溶剂的用量只要不影响反应的进行即可，较佳地，所述有机溶剂与如式4所示化合物的体积质量比为9-10ml/g，例如9.71ml/g或9.95ml/g。
31、所述卤化反应中，所述三卤化磷可为三氯化磷或三溴化磷。
32、所述卤化反应中，所述三卤本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式5所示化合物与氰化试剂进行如下氰化反应得到如式6所示的维利西呱中间体，
2.如权利要求1所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
3.如权利要求1所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，其还包括如式5’所示化合物的制备方法，当X为Cl或Br时，其包括以下步骤：
4.如权利要求3所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式5’所示化合物的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
5.如权利要求3所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，其还包括如式4所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在碱的作用下，在溶剂中，将如式3所示化合物与如式7所示化合物进行如下取代反应，得到如式4所示化合物；
6.如权利要求5所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式4所示化合物的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
8.如权利要求7所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式3所示化合物的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
9.一种如式I所示的维利西呱的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
10.一种如式5’所示化合物：
11.一种如式5’所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式4所示化合物与三卤氧磷进行如下卤化反应得到如式5’所示化合物，即可；
12.一种如式5’所示化合物在制备维利西呱中间体或如式I所示的维利西呱中的应用，所述的维利西呱中间体为如下式6、8、10或11所示的化合物：
...【技术特征摘要】
1.一种如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式5所示化合物与氰化试剂进行如下氰化反应得到如式6所示的维利西呱中间体，
2.如权利要求1所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
3.如权利要求1所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，其还包括如式5’所示化合物的制备方法，当x为cl或br时，其包括以下步骤：
4.如权利要求3所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式5’所示化合物的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
5.如权利要求3所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，其还包括如式4所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在碱的作用下，在溶剂中，将如式3所示化合物与如式7所示化合物进行如下取代反应，得到如式4所示化合物；
6.如权利要求5所述的如式6所示的维利西呱中间...
【专利技术属性】
技术研发人员：毕思举，周伟澄，林快乐，刘毓彬，刁文爽，钱浩，吴新宇，周薇，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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