HPK1制造技术

本发明专利技术提供了化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HPK1拮抗剂和其用途
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请要求
2021
年3月5日提交的美国临时申请第
63/157,230
号的优先权的权益，其全部内容通过引用并入本文
。


[0003]本专利技术涉及可用于拮抗造血祖细胞激酶
1(HPK1)
的化合物和方法
。
本专利技术还提供了包含本专利技术的化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法
。

技术介绍

[0004]造血祖细胞激酶
1(HPK1)
另外被称为有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶激酶
1(MAP4K1)
，是
Ste20
丝氨酸
/
苏氨酸激酶超家族的造血细胞受限成员
。MAP4K
家族包括
MAP4Kl/HPK1、MAP4K2/GCK、MAP4K3/GLK、MAP4K4/HGK、MAP4K5/KHS
和
MAP4K6/MINK。HPK1
是
MEKK/JNK/SAPK
信号传导通路的组织特异性上游激活剂
。
[0005]HPKl
特别受关注，这是因为其主要在造血细胞，如
T
细胞
、B
细胞
、
巨噬细胞
、
树突状细胞
、
嗜中性粒细胞和肥大细胞中表达
(Hu,M.C.
等人，r/>《
基因与发育
(Genes Dev)》,1996.10(18):
第
2251
‑
64
页；
Kiefer,F.
等人，
《
欧洲分子生物学学会杂志
(EMBO J)》,1996.15(24):
第
7013
‑
25
页
)。
已经显示在以下各者活化时诱导
HPKl
激酶活性：
T
细胞受体
(TCR)(Liou,J.
等人，
《
免疫学
(Immunity)》
，
2000.12(4):
第
399
‑
408
页
)、B
细胞受体
(BCR)(Liou,J.
等人，
《
免疫学
》
，
2000.12(4):
第
399
‑
408
页
)、
转化生长因子受体
(TGF
‑
PR)(Wang
，
W.
等人，
《
生物化学杂志
(J Biol Chem)》,1997.272(36):
第
22771
‑5页；
Zhou,G.
等人，
《
生物化学杂志
》,1999.274(19):
第
13133
‑8页
)
或
Gs
偶联
PGE2
受体
(EP2
和
EP4)(Ikegami,R.
等人，
《
免疫学杂志
(J Immunol)》,2001.166(7):
第
4689
‑
96
页
)。
如此，
HPKl
调控各种免疫细胞的不同功能
。HPK1
还是树突状细胞激活以及
T
和
B
细胞应答的负调控因子的实例，其可以被靶向以增强抗肿瘤免疫
。HPK1
主要由造血细胞表达，包含早期祖细胞
。
在
T
细胞中，据信
HPK1
通过使
Ser376
处的
SLP76(Di Bartolo
等人，
(2007)《
实验医学杂志
(JEM)》204:681
‑
691)
和
Thr254
处的
Gads
进行磷酸化从而降低信号传导微簇的持久性来对
T
细胞激活进行负调控，这募集了与磷酸化的
SLP76
和
Gads
结合的
14
‑3‑3蛋白，从而从含
LAT
的微簇中释放
SLP76
‑
Gads
‑
14
‑3‑3复合物
(Lasserre
等人，
(2011)《
细胞生物学杂志
(J Cell Biol)》195(5):839
‑
853)。HPK1
还可以响应于通常由肿瘤分泌的前列腺素
E2
而被激活，从而有助于肿瘤细胞从免疫系统逃逸
。
[0006]HPKl
在调控各种免疫细胞的功能方面很重要，并且其与自身免疫性疾病和抗肿瘤免疫有关
(Shui,J.W.
等人，
《
自然免疫学
(Nat Immunol)》,2007.8(1):
第
84
‑
91
页；
Wang,X.
等人，
《
生物化学杂志
》,2012.287(14):
第
11037
‑
48
页
)。

技术实现思路

[0007]现已发现，本专利技术的化合物和其药学上可接受的组合物作为
HPK1
拮抗剂是有效
的
。
在某些实施例中，本专利技术提供了本文所呈现的式的化合物
。
[0008]本专利技术的化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗与对涉及
HPK1
激酶的信号传导途径的调控相关的各种疾病
、
病症或病状
。
此类疾病
、
病症或病状包括本文所描述的疾病
、
病症或病状
。
[0009]本专利技术所提供的化合物还可用于：对生物学和病理学现象中的
HPK1
酶的研究；对存在于身体组织中的细胞内信号转导通路的研究；以及对新的
HPK1
抑制剂或其他激酶
、
信号传导通路和细胞因子水平的调控因子的体外或体内比较评价
。
具体实施方式
[0010]1.
本专利技术的某些实施例的一般描述：
[0011]在某些方面，本专利技术提供了一种式
I
化合物：
[0012][0013]或其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
I
的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：
Z
是
CR
或
N
；
X
是共价键
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
‑‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)2NR
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)NR
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NR
‑
、
‑
C(O)N(R)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
OC(O)NR
‑
、
‑
N(R)C(O)O
‑
、
‑
N(R)C(O)
‑
、
‑
N(R)S(O)2‑
；或者
X
是
C1‑4二价饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：
‑
C(R)2‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
N(R)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R)
‑
、
‑
N(R)S(O)2‑
、
‑
S(O)2N(R)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
或
‑
S(O)2‑
；
R1选自
H
；
C1‑6脂肪族；苯基；3‑7元饱和或部分不饱和的单环碳环；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑6元单环杂芳基环；具有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的3‑7元饱和或部分不饱和的单环杂环；以及具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的8‑
10
元饱和或部分不饱和的双环杂环；其中的每一者被
R
C
的
q
个实例取代；
R2独立地选自
C1‑6脂肪族；苯基；3‑7元饱和或部分不饱和的单环碳环；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑6元单环杂芳基环；以及具有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的3‑7元饱和或部分不饱和的单环杂环；其中的每一者被
R
C
的
q
个实例取代；或者
R2选自
‑
OR、
‑
SR、
‑
NR2、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NR2、
‑
S(O)R、
‑
S(O)NR2、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NR2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NR2、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)NR2、
‑
N(R)C(NR)NR2、
‑
N(R)NR2、
‑
N(R)S(O)2NR2、
‑
N(R)S(O)2R、
‑
N
＝
S(O)R2、
‑
S(NR)(O)R
和
‑
N(R)S(O)R
；
R3的每个实例独立地是氢或任选地经取代的
C1‑6脂肪族基团；
R
C
的每个实例独立地是氧代
、
卤素
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NR2、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NR2、
‑
S(O)R、
‑
S(O)NR2、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NR2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NR2、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)NR2、
‑
N(R)C(NR)NR2、
‑
N(R)NR2、
‑
N(R)S(O)2NR2、
‑
N(R)S(O)2R、
‑
N
＝
S(O)R2、
‑
S(NR)(O)R、
‑
N(R)S(O)R、
‑
N(R)CN、
‑
P(O)(R)NR2、
‑
P(O)(R)OR
或
‑
P(O)R2；或者
R
C
的每个实例独立地是任选地经取代的选自以下的基团：
C1‑6脂肪族；苯基；萘基；3‑7元饱和或部分不饱和的单环碳环；具有1‑2个独立地选自氮
、
氧
、
磷
、
硅和硫的杂原子的3‑7元饱和或部分不饱和的单环杂环；或具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑6元单环杂芳基环；具有1‑5个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的8‑
10
元双环杂芳基环；具有0‑3个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑8元饱和或部分不饱和的桥连双环；具有0‑3个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的6‑
11
元饱和或部分不饱和的螺环；或具有1‑3个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的6‑
11
元饱和或部分不饱和的双环杂环；其中的每一者被
R
的
r
个实例和
R
D
的
s
个实例取代；
R
D
的每个实例独立地是氧代
、
卤素
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NR2、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NR2、
‑
S(O)
R、
‑
S(O)NR2、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NR2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NR2、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)NR2、
‑
N(R)C(NR)NR2、
‑
N(R)NR2、
‑
N(R)S(O)2NR2、
‑
N(R)S(O)2R、
‑
N
＝
S(O)R2、
‑
S(NR)(O)R、
‑
N(R)S(O)R、
‑
N(R)CN、
‑
P(O)(R)NR2、
‑
P(O)(R)OR
或
‑
P(O)R2；每个
R
独立地是氢
、
‑
CN、
卤素或任选地经取代的选自以下的基团：
C1‑6脂肪族；苯基；萘基；3‑7元饱和或部分不饱和的单环碳环；具有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的3‑7元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑6元单环杂芳基环；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的8‑
10
元双环杂芳基环；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的7‑
12
元饱和或部分不饱和的双环杂环；具有0‑3个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑8元饱和或部分不饱和的桥连双环；具有0‑3个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的6‑
10
元饱和或部分不饱和的螺环；具有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的6‑
11
元饱和或部分不饱和的双环杂环；或者：同一氮上的两个
R
基团与氮一起以形成除氮外还具有0‑3个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的任选地经取代的4‑7元单环饱和
、
部分不饱和的或杂芳基环；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的8‑
10
元双环杂芳基环；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的7‑
12
元饱和或部分不饱和的双环杂环；
m
是
0、1
或2；每个
q
独立地是
0、1、2、3
或4；每个
r
独立地是
0、1、2、3
或4；并且每个
s
独立地是
0、1、2、3
或
4。2.
根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式
II
：或其药学上可接受的盐
。3.
根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式
V
：或其药学上可接受的盐
。4.
根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式
IV
：
或其药学上可接受的盐
。5.
根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式
VII
：或其药学上可接受的盐
。6.
根据权利要求1所述的化合物，其中
X
是
‑
NR
‑
。7.
根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是
C1‑6脂肪族，其被
R
C
的
q
个实例取代；苯基，其被
R...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：林伯士萨顿公司，
类型：发明
国别省市：