免疫调节剂和免疫调节剂缀合物制造技术

本公开提供了式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节剂和免疫调节剂缀合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求
2021
年2月
22
日提交的美国临时申请第
63/152,003
号和
2021
年
10
月
28
日提交的美国临时申请第
63/273,081
号的优先权，这些临时申请特此以全文引用的方式并入
。
[0003]以引用的方式并入
[0004]本说明书中提及的所有出版物
、
专利和专利申请通过引用并入本文，就如每个单独的出版物
、
专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入的程度一样
。

技术介绍

[0005]Toll
样受体
(TLR)
调节剂可用于各种治疗环境，例如作为疫苗佐剂
。
然而，许多因素限制了
TLR
调节化合物诸如咪喹莫特
(imiquimod)
的功效
。
作为一个实例，尽管此类化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
I
的化合物：其中：稠环
A
选自由以下各项组成的组：
R1是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环
、NR
g
R
h
或
R
m
R
n
NC(
＝
O)
‑
，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基和杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：卤基
、
氰基
、
氧代基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
任选地被由
NR
u
R
v
取代的烷基取代的芳基
、
被羧基取代的芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基
、OR
z
、
‑
N(H)S(O)2R
r
、R
s
C(
＝
O)O
‑
、
‑
S
‑
R
w
、
‑
NR
x
R
y
、(C1‑
C6)
烷氧羰基和羧基；
R2是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环
、NR
g
R
h
或
R
m
R
n
NC(
＝
O)
‑
，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基和杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
氧代基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R3是
H、
卤基
、
羟基
、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环
、NR
g
R
h
或
R
m
R
n
NC(
＝
O)
‑
，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基和杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的
组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
氧代基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R4是
R
w
S(O)2NR
f
‑
；
R
a
是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基或杂芳基，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R
b
是
H
或
X
‑
Y
；每个
R
c
和
R
d
独立地是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C3‑
C8)
环烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
(C1‑
C6)
烷基
、
芳基
、
芳基
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
e
是
H、(C1‑
C6)
烷基或
R
aa
；
R
f
是
H
或
(C1‑
C6)
烷基；每个
R
g
和
R
h
独立地是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C3‑
C8)
环烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
(C1‑
C6)
烷基
、
芳基
、
芳基
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
k
是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
三氟甲基
、
芳基或芳基
(C1‑
C6)
烷基，其中每个
(C1‑
C6)
烷基能够任选地被一个或多个卤基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C3‑
C8)
环烷基取代；每个
R
m
和
R
n
独立地是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C3‑
C8)
环烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
(C1‑
C6)
烷基
、
芳基
、
芳基
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
X
是连接基团；并且
Y
是肽
、
蛋白质或马来酰亚胺；其中式
I
中的环
B
和
C
能够任选地在一个或多个碳上被一个或多个独立地选自由卤基
、
羟基
、
硝基
、(C1‑
C6)
烷基
、(C1‑
C6)
烯基
、(C1‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、
三氟甲基
、
三氟甲氧基
、
氰基和
NR
p
R
q
组成的组的基团进一步取代；每个
R
p
和
R
q
独立地是
H
或
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；并且
R
r
是
H、
芳基或任选地被卤基或芳基取代的
(C1‑
C
10
)
烷基；
R
s
是
H、
芳基或任选地被卤基或芳基取代的
(C1‑
C
10
)
烷基；每个
R
u
和
R
v
独立地是
H
或
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
w
是
H、
芳基或任选地被卤基或芳基取代的
(C1‑
C
10
)
烷基；每个
R
x
和
R
y
独立地是
H
或
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
z
是
H、
芳基或任选地被卤基或芳基取代的
(C1‑
C
10
)
烷基；并且
R
aa
是任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代的芳基：羟基
、
卤素
、
硝基
、
氰基
、(C1‑
C6)
烷氧基和任选地被一个或多个卤基取代的
(C1‑
C6)
烷基；或其药学上可接受的盐
。2.
一种式
I
的化合物：其中：稠环
A
选自由以下各项组成的组：
R1是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环
、NR
g
R
h
或
R
m
R
n
NC(
＝
O)
‑
，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基和杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：卤基
、
氰基
、
氧代基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
任选地被由
NR
u
R
v
取代的烷基取代的芳基
、
被羧基取代的芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基
、OR
z
、
‑
N(H)S(O)2R
r
、R
s
C(
＝
O)O
‑
、
‑
S
‑
R
w
、
‑
NR
x
R
y
、(C1‑
C6)
烷氧羰基和羧基；
R2是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环
、NR
g
R
h
或
R
m
R
n
NC(
＝
O)
‑
，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基和杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
氧代基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R3是
H、
卤基
、
羟基
、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环
、NR
g
R
h
或
R
m
R
n
NC(
＝
O)
‑
，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基和杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
氧代基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R4是在2‑
位处被
R
k
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
O
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
S(O)2‑
O
‑
、R
c
R
d
NC(
＝
O)
‑
、R
c
R
d
NS(O)2‑
、R
e
C(
＝
O)N(R
e
)
‑
或
R
e
S(O)2NR
f
‑
取代的1‑
乙烯；
R
a
是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基或杂芳基，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R
b
是
H
或
X
‑
Y
；每个
R
c
和
R
d
独立地是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C3‑
C8)
环烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
(C1‑
C6)
烷基
、
芳基
、
芳基
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
e
是
H、(C1‑
C6)
烷基或
R
aa
；
R
f
是
H
或
(C1‑
C6)
烷基；每个
R
g
和
R
h
独立地是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C3‑
C8)
环烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
(C1‑
C6)
烷基
、
芳基
、
芳基
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
k
是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
三氟甲基
、
芳基或芳基
(C1‑
C6)
烷基，其中每个
(C1‑
C6)
烷基能够任选地被一个或多个卤基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C3‑
C8)
环烷基取代；每个
R
m
和
R
n
独立地是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C3‑
C8)
环烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
(C1‑
C6)
烷基
、
芳基
、
芳基
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
X
是连接基团；并且
Y
是肽
、
蛋白质或马来酰亚胺；
其中式
I
中的环
B
和
C
能够任选地在一个或多个碳上被一个或多个独立地选自由卤基
、
羟基
、
硝基
、(C1‑
C6)
烷基
、(C1‑
C6)
烯基
、(C1‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、
三氟甲基
、
三氟甲氧基
、
氰基和
NR
p
R
q
组成的组的基团进一步取代；每个
R
p
和
R
q
独立地是
H
或
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；并且
R
r
是
H、
芳基或任选地被卤基或芳基取代的
(C1‑
C
10
)
烷基；
R
s
是
H、
芳基或任选地被卤基或芳基取代的
(C1‑
C
10
)
烷基；每个
R
u
和
R
v
独立地是
H
或
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
w
是
H、
芳基或任选地被卤基或芳基取代的
(C1‑
C
10
)
烷基；每个
R
x
和
R
y
独立地是
H
或
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
z
是
H、
芳基或任选地被卤基或芳基取代的
(C1‑
C
10
)
烷基；并且
R
aa
是任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代的芳基：羟基
、
卤素
、
硝基
、
氰基
、(C1‑
C6)
烷氧基和任选地被一个或多个卤基取代的
(C1‑
C6)
烷基；或其药学上可接受的盐
。3.
如权利要求1或2所述的化合物，其中
R
k
是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
三氟甲基
、
芳基或芳基
(C1‑
C6)
烷基，其中每个
(C1‑
C6)
烷基能够任选地被一个或多个卤基
、(C1‑
C6)
烷氧酰基
、(C1‑
C6)
烷氧基或
(C3‑
C8)
环烷基取代
。4.
如权利要求1‑6中任一项所述的化合物，其中环
A
选自由以下各项组成的组：
5.
如权利要求4所述的化合物，其中
R1和
R3各自独立地是
H
或任选取代的
(C1‑
C6)
烷基
。6.
如权利要求4或5所述的化合物，其中
R2是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环
、NR
g
R
h
或
R
m
R
n
NC(
＝
O)
‑
，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基和杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
氧代基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
。7.
如权利要求1‑6中任一项所述的化合物，其中环
A
选自由以下各项组成的组：
8.
如权利要求1‑7中任一项所述的化合物，其中
R2是
H
或任选取代的
(C1‑
C6)
烷基
。9.
如权利要求6‑8中任一项所述的化合物，其中环
A
是：
10.
如权利要求6‑8中任一项所述的化合物，其中环
A
是：
11.
如权利要求6‑8中任一项所述的化合物，其中环
A
是：
12.
如权利要求6‑8中任一项所述的化合物，其中环
A
是：
13.
一种式
I
的化合物：其中：稠环
A
是：
R2是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环
、NR
g
R
h
或
R
m
R
n
NC(
＝
O)
‑
，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基和杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
氧代基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R4是
R
k
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
O
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
S(O)2‑
O
‑
、R
c
R
d
NC(
＝
O)
‑
、R
c
R
d
NS(O)2‑
、R
e
C(
＝
O)N(R
e
)
‑
、R
e
S(O)2NR
f
‑
，或在2‑
位处被
R
k
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
O
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
S(O)2‑
O
‑
、R
c
R
d
NC(
＝
O)
‑
、R
c
R
d
NS(O)2‑
、R
e
C(
＝
O)N(R
e
)
‑
或
R
e
S(O)2NR
f
‑
取代的1‑
乙烯；
R
a
是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基或杂芳基，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R
b
是
H
或
X
‑
Y
；每个
R
g
和
R
h
独立地是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C3‑
C8)
环烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
(C1‑
C6)
烷基
、
芳基
、
芳基
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
k
是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
三氟甲基
、
芳基或芳基
(C1‑
C6)
烷基，其中每个
(C1‑
C6)
烷基能够任选地被一个或多个卤基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C3‑
C8)
环烷基取代；
X
是连接基团；并且
Y
是肽
、
蛋白质或马来酰亚胺
。14.
一种式
I
的化合物：其中：稠环
A
是：
R2是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环
、NR
g
R
h
或
R
m
R
n
NC(
＝
O)
‑
，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基和杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
氧代基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷
氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R4是
R
k
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
O
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
S(O)2‑
O
‑
、R
c
R
d
NC(
＝
O)
‑
、R
c
R
d
NS(O)2‑
、R
e
C(
＝
O)N(R
e
)
‑
、R
e
S(O)2NR
f
‑
，或在2‑
位处被
R
k
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
O
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
S(O)2‑
O
‑
、R
c
R
d
NC(
＝
O)
‑
、R
c
R
d
NS(O)2‑
、R
e
C(
＝
O)N(R
e
)
‑
或
R
e
S(O)2NR
f
‑
取代的1‑
乙烯；
R
a
是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基或杂芳基，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R
b
是
H
或
X
‑
Y
；每个
R
g
和
R
h
独立地是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C3‑
C8)
环烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
(C1‑
C6)
烷基
、
芳基
、
芳基
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
k
是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
三氟甲基
、
芳基或芳基
(C1‑
C6)
烷基，其中每个
(C1‑
C6)
烷基能够任选地被一个或多个卤基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C3‑
C8)
环烷基取代；
X
是连接基团；并且
Y
是肽
、
蛋白质或马来酰亚胺
。15.
一种式
I
的化合物：其中：稠环
A
是：
R2是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环
、NR
g
R
h
或
R
m
R
n
NC(
＝
O)
‑
，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基和杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
氧代基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R4是
R
k
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
O
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
S(O)2‑
O
‑
、R
c
R
d
NC(
＝
O)
‑
、R
c
R
d
NS(O)2‑
、R
e
C(
＝
O)N(R
e
)
‑
、R
e
S(O)2NR
f
‑
，或在2‑
位处被
R
k
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
O
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
S(O)2‑
O
‑
、R
c
R
d
NC(
＝
O)
‑
、R
c
R
d
NS(O)2‑
、R
e
C(
＝
O)N(R
e
)
‑
或
R
e
S(O)2NR
f
‑
取代的1‑
乙烯；
R
a
是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基或杂芳基，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R
b
是
H
或
X
‑
Y
；每个
R
g
和
R
h
独立地是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C3‑
C8)
环烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
(C1‑
C6)
烷基
、
芳基
、
芳基
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
k
是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
三氟甲基
、
芳基或芳基
(C1‑
C6)
烷基，其中每个
(C1‑
C6)
烷基能够任选地被一个或多个卤基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C3‑
C8)
环烷基取代；
X
是连接基团；并且
Y
是肽
、
蛋白质或马来酰亚胺
。16.
一种式
I
的化合物：其中：稠环
A
是：
R1是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环
、NR
g
R
h
或
R
m
R
n
NC(
＝
O)
‑
，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
孵育羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基和杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：卤基
、
氰基
、
氧代基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
任选地被烷基取代的芳基
、
被羧基取
代的芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基
、OR
z
、
‑
N(H)S(O)2R
r
、R
s
C(
＝
O)O
‑
、
‑
S
‑
R
w
、
‑
NR
x
R
y
、(C1‑
C6)
烷氧羰基和羧基，所述烷基被
NR
u
R
v
取代；
R2是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环
、NR
g
R
h
或
R
m
R
n
NC(
＝
O)
‑
，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基和杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
氧代基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；并且
R3是
H、
卤基
、
羟基
、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环
、NR
g
R
h
或
R
m
R
n
NC(
＝
O)
‑
，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基和杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
氧代基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R4是
R
k
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
O
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
S(O)2‑
O
‑
、R
c
R
d
NC(
＝
O)
‑
、R
c
R
d
NS(O)2‑
、R
e
C(
＝
O)N(R
e
)
‑
、R
e
S(O)2NR
f
‑
，或在2‑
位处被
R
k
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
O
‑
C(
＝
O)
‑
、R
k
‑
S(O)2‑
O
‑
、R
c
R
d
NC(
＝
O)
‑
、R
c
R
d
NS(O)2‑
、R
e
C(
＝
O)N(R
e
)
‑
或
R
e
S(O)2NR
f
‑
取代的1‑
乙烯；
R
a
是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基或杂芳基，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R
b
是
H
或
X
‑
Y
；每个
R
c
和
R
d
独立地是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C3‑
C8)
环烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
(C1‑
C6)
烷基
、
芳基
、
芳基
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
e
是
H、(C1‑
C6)
烷基或
R
aa
；
R
f
是
H
或
(C1‑
C6)
烷基；每个
R
g
和
R
h
独立地是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C3‑
C8)
环烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
(C1‑
C6)
烷基
、
芳基
、
芳基
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
k
是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
三氟甲基
、
芳基或芳基
(C1‑
C6)
烷基，其中每个
(C1‑
C6)
烷基能够任选地被一个或多个卤基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C3‑
C8)
环烷基取代；每个
R
m
和
R
n
独立地是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C3‑
C8)
环烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
(C1‑
C6)
烷基
、
芳基
、
芳基
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁
烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
X
是连接基团；并且
Y
是肽
、
蛋白质或马来酰亚胺；其中式
I
中的环
B
和
C
能够任选地在一个或多个碳上被一个或多个独立地选自由卤基
、
羟基
、
硝基
、(C1‑
C6)
烷基
、(C1‑
C6)
烯基
、(C1‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、
三氟甲基
、
三氟甲氧基
、
氰基和
NR
p
R
q
组成的组的基团进一步取代；每个
R
p
和
R
q
独立地是
H
或
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；并且
R
r
是
H、
芳基或任选地被卤基或芳基取代的
(C1‑
C
10
)
烷基；
R
s
是
H、
芳基或任选地被卤基或芳基取代的
(C1‑
C
10
)
烷基；每个
R
u
和
R
v
独立地是
H
或
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
w
是
H、
芳基或任选地被卤基或芳基取代的
(C1‑
C
10
)
烷基；每个
R
x
和
R
y
独立地是
H
或
(C1‑
C6)
烷基；或者与它们所附接的氮合在一起形成氮丙啶基
、
氮杂环丁烷基
、
吗啉代
、
哌嗪并
、
吡咯烷并或哌啶基环，所述环能够任选地被一个或多个
(C1‑
C6)
烷基取代；
R
z
是
H、
芳基或任选地被卤基或芳基取代的
(C1‑
C
10
)
烷基；并且
R
aa
是任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代的芳基：羟基
、
卤基
、
硝基
、
氰基
、(C1‑
C6)
烷氧基和任选地被一个或多个卤基取代的
(C1‑
C6)
烷基；或其药学上可接受的盐
。17.
一种式
II
的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：
R2是
H、(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
杂环
、NR
g
R
h
或
R
m
R
n
NC(
＝
O)
‑
，其中任何
(C1‑
C6)
烷基
、(C2‑
C6)
烯基
、(C2‑
C6)
炔基
、(C1‑
C6)
烷酰基
、(C1‑
C6)
烷氧羰基
、(C1‑
C6)
烷酰氧基
、(C3‑
C6)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基和杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团取代：羟基
、
卤基
、
‑
SH、
氰基
、
氧代基
、
环氧乙烷基
、(C3‑
C8)
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、(C1‑
C6)
烷氧基
、(C1‑
C6)
烷硫基和
NR
g
R
h
；
R4是
R
k
‑
C(
＝
O)
‑
或
R
k
‑
O
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫，
申请(专利权)人：明尼苏达大学董事会，
类型：发明
国别省市：