HPK1拮抗剂和其用途制造技术

本发明专利技术提供用于抑制HPK1和治疗HPK1介导的病症的化合物、其组合物以及使用其抑制HPK1和治疗HPK1介导的病症的方法。和治疗HPK1介导的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HPK1拮抗剂和其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求2019年9月13日提交的美国临时申请第62/900,152号和2020年5月29日提交的美国临时申请第63/032,070号的权益，所述申请的内容各自以全文引用的方式并入本文中。


[0003]本专利技术涉及适用于拮抗造血祖细胞激酶1(HPK1)的化合物和方法。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。

技术介绍

[0004]造血祖细胞激酶1(HPK1)，另外称为有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(MAP4K1)，是Ste20丝氨酸/苏氨酸激酶超家族的造血细胞受限成员。MAP4K家族包括MAP4Kl/HPK1、MAP4K2/GCK、MAP4K3/GLK、MAP4K4/HGK、MAP4K5/KHS和MAP4K6/MINK。HPK1是MEKK/JNK/SAPK信号传导路径的组织特异性上游活化因子。
[0005]HPKl备受关注，原因是其主要表达于造血细胞，例如T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、嗜中性白血球和肥大细胞中(胡M.C.(Hu,M.C.)等人,基因和发育(Genes Dev),1996.10(18):第2251
‑
64页；凯弗F.(Kiefer,F.)等人,欧洲分子生物学学会杂志(EMBO J),1996.15(24):第7013
‑
25页)。已显示在以下各者活化时诱导HPKl激酶活性：T细胞受体(TCR)(刘J.(Liou,J.)等人,免疫(Immunity),2000.12(4):第399
‑
408页)、B细胞受体(BCR)(刘J.(Liou,J.)等人,免疫(Immunity),2000.12(4):第399
‑
408页)、转化生长因子受体(TGF
‑
PR)(王W.(Wang,W.)等人,生物化学杂志(J Biol Chem),1997.272(36):第22771
‑
5页；周G.(Zhou,G.)等人,生物化学杂志(J Biol Chem),1999.274(19):第13133
‑
8页)或Gs偶联PGE2受体(EP2和EP4)(池上R.(Ikegami,R.)等人,免疫学杂志(J Immunol),2001.166(7):第4689
‑
96页)。因此，HPKl调节各种免疫细胞的多种多样的功能。HPK1还是树突状细胞活化以及T细胞和B细胞反应的负调节因子的实例，其可被当作靶标以增强抗肿瘤免疫的。HPK1主要由造血细胞(包括早期祖细胞)表达。在T细胞中，相信HPK1通过使Ser376处的SLP76(迪巴托罗(Di Bartolo)等人(2007)JEM204:681
‑
691)和Thr254处的Gads发生磷酸化，通过降低信号传导微簇的持久性来负调节T细胞活化，从而引起结合于磷酸化SLP76和Gads的14
‑3‑
3蛋白募集，使得含有LAT的微簇释放SLP76
‑
Gads
‑
14
‑3‑
3复合物(娜瑟瑞(Lasserre)等人(2011),细胞生物学杂志(J Cell Biol)195(5):839
‑
853)。HPK1也可以对前列腺素E2(通常由肿瘤分泌)作出反应而变得活化，促进肿瘤细胞躲避免疫系统。
[0006]HPKl在调节各种免疫细胞的功能方面具有重要作用，且其已牵涉到自体免疫疾病和抗肿瘤免疫(隋J.W.(Shui,J.W.)等人,自然
·
免疫学(Nat Immunol),2007.8(1):第84
‑
91页；王X.(Wang,X.)等人,生物化学杂志(J Biol Chem),2012.287(14):第11037
‑
48页)。

技术实现思路

[0007]现已发现本专利技术化合物和其药学上可接受的组合物有效地用作HPK1拮抗剂。在某些实施例中，本专利技术提供本文呈现的式的化合物。
[0008]本专利技术化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗与涉及HPK1激酶的信号传导路径的调节相关的多种疾病、病症或病状。所述疾病、病症或病状包括本文所述的那些疾病、病症或病状。
[0009]本专利技术提供的化合物还适用于研究生物学和病理学现象中的HPK1酶；研究身体组织中出现的细胞内信号转导路径；和比较性评估新颖HPK1抑制剂或其它激酶调节因子、信号传导路径和活体外或活体内细胞激素水平。
具体实施方式
[0010]1.本专利技术的某些实施例的一般描述：
[0011]在某些方面中，本专利技术提供式I化合物：
[0012][0013]或其药学上可接受的盐，其中X、Z、R1、R2、R3和m中的每一者如下文所定义且单独和以组合形式描述于本文实施例中。
[0014]在一些实施例中，本专利技术提供一种医药组合物，其包含式I化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或稀释剂。
[0015]在一些实施例中，本专利技术提供一种治疗HPK1介导的疾病、病症或病状的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0016]2.化合物和定义：
[0017]本专利技术化合物包括本文中一般描述的化合物，且依据本文所公开的类别、子类和种类进一步说明。除非另有说明，否则如本文所用，以下定义应适用。出于本专利技术的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版,化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics),第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”,汤姆斯
·
索瑞尔(Thomas Sorrell),大学科学书籍(University Science Books),索萨力妥(Sausalito):1999和“马奇高级有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”,第5版,编者：史密斯M.B.(Smith,M.B.)，和马奇J.(March,J.),约翰
·
威利父子公司(John Wiley&Sons),纽约(New York):2001，其全部内容特此以引用的方式并入。
[0018]如本文所用，术语“脂肪族基团(aliphatic/aliphatic group)”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即，未分支)或分支链、被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不是芳香族基团的单环烃或双环烃(在本文中还称为
“
碳环”、“环脂族基团”或“环烷基”)，其具有与分子其余部分的单一连接点。除非另外指定，否则脂肪族基团含有1...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元单环杂芳基环；具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8
‑
10元双环杂芳基环；具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7
‑
12元饱和或部分不饱和双环杂环；具有0
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6
‑
10元饱和或部分不饱和螺环；具有1
‑
2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6
‑
11元饱和或部分不饱和双环碳环；或：同一氮上的两个R基团与所述氮一起形成除所述氮以外还具有0
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4
‑
7元单环饱和、部分不饱和或杂芳基环；具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8
‑
10元双环杂芳基环；具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7
‑
12元饱和或部分不饱和双环杂环；m是0、1或2；各q独立地是0、1、2、3或4；各r独立地是0、1、2、3或4；且各s独立地是0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II：或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式V：或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式IV：
或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式VII：或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式XI
‑
a或XI
‑
b中的任一个：或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式XIV
‑
a或XIV
‑
b中的任一个：或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有是式XVII
‑
a或XVII
‑
b中的任一个：或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式XX
‑
a或XX
‑
b中的任一个：或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式XXIII
‑
a或XXIII
‑
b中的任一个：或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式XXVI
‑
a或XXVI
‑
b中的任一个：
或其药学上可接受的盐。12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式XXIX
‑
a或XXIX
‑
b中的任一个：或其药学上可接受的盐。13.根据权利要求1至3或6至12所述的化合物，其中X是
‑
NR
‑
。14.根据权利要求1至3或6至13中任一权利要求所述的化合物，其中R1是经q次出现的R
C
取代的C1‑6脂肪族基团；经q次出现的R
C
取代的苯基；经q次出现的R
C
取代的3
‑
7元饱和或部分不饱和单环碳环；经q次出现的R
C
取代的具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元单环杂芳基环；或经q次出现的R
C
取代的具有1
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：林伯士萨顿公司，
类型：发明
国别省市：