包含阿普斯特和TYK2抑制剂的组合疗法制造技术

本发明专利技术提供治疗对PDE4的抑制有响应的疾病和紊乱的方法，其包括向受试者施用阿普斯特和Tyk2抑制剂。本发明专利技术还提供包含阿普斯特和Tyk2抑制剂的药物组合物。Tyk2抑制剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含阿普斯特和TYK2抑制剂的组合疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年4月30日提交的国际申请号PCT/US2019/029772的优先权，其全部内容在此通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]以市售的N
‑
[2
‑
[(1S)1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(甲基磺酰基)乙基]‑
2,3
‑
二氢
‑
1,3
‑
二氧代
‑
1H
‑
异吲哚
‑4‑
基]乙酰胺(阿普斯特)，是目前批准用于治疗中度至重度斑块状银屑病和活动性银屑病关节炎两者的磷酸二酯酶4型(PDE4)抑制剂。阿普斯特对PDE4的抑制提高了免疫细胞中的环磷酸腺苷(cAMP)水平。这反过来通过减少表达促炎介质如TNF
‑
α、IL
‑
23、IL
‑
17和其他炎性细胞因子来向下调节炎性反应，并增加产生抗炎介质。研究已表明，在一些患者中斑块状银屑病可在少至仅超过4个月的治疗中获得75％的降低。
[0004]酪氨酸激酶2(Tyk2)，一种细胞内信号酶，激活信号转导子及转录激活子(STAT)依赖的IL
‑
12、IL
‑
23基因表达和功能反应以及I型和III型干扰素受体。在其他病症中，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)最近作为用于治疗银屑病和相关病症的有效药剂得到关注。例如，TKI抑制剂BMS
‑
986165最近在患有中度至重度斑块状银屑病的受试者的II期临床试验中显示出阳性结果。参见Kim Papp,M.D.,Phase 2Trial of Selective Tyrosine Kinase 2Inhibition in Psoriasis,The New England Journal of Medicine,Sept.12,2018。

技术实现思路

[0005]现已发现阿普斯特和Tyk2抑制剂6
‑
(环丙烷甲酰胺基)
‑4‑
((2
‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯基)氨基)
‑
N
‑
(甲基
‑
d3)哒嗪
‑3‑
甲酰胺(BMS
‑
986165)的组合在刺激Th17细胞的条件下协同地降低全血测定中表达的促炎细胞因子。例如，当与单独使用每种药物相比，使用0.01μM BMS
‑
986165和1μM阿普斯特的组合对IL
‑
17F表达的抑制大于2倍增加。参见例如实施例部分中的表5。在0.1μM浓度的BMS
‑
986165和1μM阿普斯特下观察到类似的结果。参见例如表5。与单独使用每种药物相比，BMS
‑
986165与1μM阿普斯特的组合还以2倍或更高的值降低IL
‑
17A和IL
‑
22的细胞因子表达。参见例如表5。
[0006]还发现阿普斯特和BMS
‑
986165的组合引起对某些促炎细胞因子的互补作用。例如，BMS
‑
986165在全血测定中增加TNF
‑
α和GM
‑
CSF细胞因子，而阿普斯特抑制产生这些细胞因子。参见例如表5，其中对TNF
‑
α，1μM阿普斯特的对照的％是10.7，并且0.01μMBMS
‑
986165的对照的％是143.1。然而，当组合施用时，阿普斯特纠正了BMS
‑
986165的缺陷从而产生了对TNF
‑
α13.5％抑制的互补作用。参见例如表5。在0.1μM浓度的BMS
‑
986165下，并且对细胞因子GM
‑
CSF也确立了这一趋势。参见例如表5。这些结果说明BMS
‑
986165和阿普斯特的协同和互补药理学作用。
[0007]除全血测定外，BMS
‑
986165和阿普斯特的组合还能对LPS刺激的外周血单个核细胞(PBMC)中的某些促炎细胞因子引起互补作用。BMS
‑
986165增加IL
‑
23、IL
‑
12和TNF
‑
α，而
阿普斯特抑制产生这些细胞因子。参见例如实施例部分中的表6。这些结果进一步支持组合BMS
‑
986165和阿普斯特在Th17相关疾病的治疗中的优势。
[0008]因此，本文提供了使用有效量的阿普斯特或其药学上可接受的盐以及有效量的Tyk2抑制剂如BMS
‑
986165治疗受试者中对PDE4的抑制有响应的疾病或紊乱的方法。此类疾病和紊乱包括例如炎性疾病如银屑病、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎。
[0009]本文还提供了药物组合物，其包含有效量的阿普斯特，或其药学上可接受的盐以及有效量的Tyk2抑制剂如BMS
‑
986165。
附图说明
[0010]图1示出在抗
‑
CD3/抗
‑
CD28(Th0)或抗
‑
CD3/抗
‑
CD28，IL
‑
1β，IL
‑
6和IL
‑
23(Th17)刺激的全血
‑
管测定中通过阿普斯特和BMS
‑
986165的白细胞介素
‑
17a(IL
‑
17a)细胞因子产生(对照的百分比)。
[0011]图2示出在抗
‑
CD3/抗
‑
CD28(Th0)或抗
‑
CD3/抗
‑
CD28，IL
‑
1β，IL
‑
6和IL
‑
23(Th17)刺激的全血
‑
管测定中通过阿普斯特和BMS
‑
986165的白细胞介素
‑
17A(IL
‑
17A)细胞因子产生。
[0012]图3示出在抗
‑
CD3/抗
‑
CD28(Th0)或抗
‑
CD3/抗
‑
CD28，IL
‑
1β，IL
‑
6和IL
‑
23(Th17)刺激的全血
‑
管测定中通过阿普斯特和BMS
‑
98616本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗在受试者中对磷酸二酯酶4型(PDE4)的抑制有响应的疾病或紊乱的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的N
‑
[2
‑
[(1S)
‑1‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(甲基磺酰基)乙基]
‑
2,3
‑
二氢
‑
1,3
‑
二氧代
‑
1H
‑
异吲哚
‑4‑
基]乙酰胺，或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的酪氨酸激酶2(Tyk2)抑制剂或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂具有下式：或其药学上可接受的盐，其中R1是任选被0
‑
7个R
1a
取代的C1‑3烷基；R
1a
在每次出现时独立地是氢、氘、F、Cl、Br、CF3或CN；R2是C1‑6烷基或
‑
(CH2)
r
‑3‑
14元碳环，每个基团被0
‑
4个R
2a
取代；R
2a
在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、
‑
(CH2)
r
OR
b
、
‑
(CH2)
r
SR
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)OR
b
、
‑
(CH2)
r
OC(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)R
c
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)OR
c
、
‑
NR
b
C(O)NR
11
R
11
、
‑
S(O)
p
NR
11
R
11
、
‑
NR
b
S(O)
p
R
c
、
‑
S(O)
p
R
c
、被0
‑
3个R
a
取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、被0
‑
3个R
a
取代的C2‑6烯基、被0
‑
3个R
a
取代的C2‑6炔基、被0
‑
1个R
a
取代的
‑
(CH2)
r
‑3‑
14元碳环或被0
‑
2个R
a
取代的包含碳原子或1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7元杂环；R3是C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基或包含1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的5
‑
10元杂环，每个基团被0
‑
4个R
3a
取代；R
3a
在每次出现时独立地是氢，＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、
‑
(CH2)
r
OR
b
、
‑
(CH2)
r
SR
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)OR
b
、
‑
(CH2)
r
OC(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)R
c
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)OR
c
、
‑
NR
b
C(O)NR
11
R
11
、
‑
S(O)
p
NR
11
R
11
、
‑
NR
b
S(O)
p
R
c
、
‑
S(O)
p
R
c
、被0
‑
3个R
a
取代的C1‑6烷基、被0
‑
3个R
a
取代的C2‑6烯基、被0
‑
3个R
a
取代的C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、被0
‑
3个R
a
取代的
‑
(CH2)
r
‑3‑
14元碳环或被0
‑
3个R
a
取代的包含碳原子以及1
‑
4个选自的N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
10元杂环；或两个R
3a
，与它们所连接的原子一起结合以形成稠合环，其中所述环选自苯基和包含碳原子以及1
‑
4个选自N、S或O的杂原子的5
‑
7元杂环，所述稠合环进一步被R
a1
取代；R4和R5独立地是氢、被0
‑
1个R
f
取代的C1‑4烷基、被0
‑
3个R
d
取代的(CH2)
r
‑
苯基，或包含碳原子以及1
‑
4个选自N、O和S(O)p的杂原子的
‑
(CH2)
‑5‑
7元杂环；R
11
在每次出现时独立地是氢、被0
‑
3个R
f
取代的C1‑4烷基、CF3、被0
‑
1个R
f
取代的C3‑
10
环烷基、被0
‑
3个R
d
取代的(CH)
r
‑
苯基，或被0
‑
3个R
d
取代的包含碳原子以及1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7元杂环；R
a
和R
a1
在每次出现时独立地是氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、
‑
(CH2)
r
OR
b
、
‑
(CH2)
r
SR
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)OR
b
、
‑
(CH2)
r
OC(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)R
c
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)OR
c
、
‑
NR
b
C(O)NR
11
R
11
、
‑
S(O)
p
NR
11
R
11
、
‑
NR
b
S(O)
p
R
c
、
‑
S(O)R
c
、
‑
S(O)2R
c
、被0
‑
3个R
f
取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、被0
‑
3个R
a
取代的C2‑6烯基、被0
‑
3个R
a
取代的C2‑6炔基、被0
‑
3个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑3‑
14元碳环或被0
‑
3个R
f
取代的包含碳原子以及1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7元杂环；R
b
在每次出现时独立地是氢、被0
‑
3个R
d
取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、被0
‑
2个R
d
取代的C3‑6环烷基，或被0
‑
3个R
f
取代的包含碳原子以及1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7元杂环或被0
‑
3个R
d
取代的(CH2)
r
‑
苯基；R
c
是被0
‑
3个R
f
取代的C1‑6烷基、被0
‑
3个R
f
取代的(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、被0
‑
3个R
f
取代的(CH2)
r
‑
苯基；或R
d
在每次出现时独立地是氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、
‑
OR
e
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
c
、
‑
NR
e
R
e
、
‑
NR
e
C(O)OR
c
、C1‑6烷基，或被0
‑
3个R
f
取代的(CH2)
r
‑
苯基；R
e
在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基，和被0
‑
3个R
f
取代的(CH2)
r
‑
苯基；R
f
在每次出现时独立地是氢、卤素、CN、NH2、OH、C3‑6环烷基、CF3、O(C1‑6烷基)，或包含碳原子以及1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7元杂芳基；p是0、1或2；并且r是0、1、2、3或4。3.如权利要求1所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂具有下式：或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被0
‑
7个R
1a
取代的C1‑3烷基R
1a
在每次出现时独立地是氢、氘、F、Cl、Br、CF3或CN；R2是被0
‑
4个R
2a
取代的C1‑6烷基、被0
‑
4个R
2a
取代的C3‑6环烷基、被0
‑
4个R
2a
取代的C6‑
10
芳基、被0
‑
4个R
2a
、NR6R6或OR
b
取代的包含1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的5
‑
14元杂环；R
2a
在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、
‑
(CH2)
r
OR
b
、
‑
(CH2)
r
SR
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)OR
b
、
‑
(CH2)
r
OC(O)R
b
、(CH2)
r
NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)R
C
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)OR
C
、
‑
NR
b
C(O)NR
11
R
11
、
‑
S(O)
p
NR
11
R
11
、
‑
NR
b
S(O)
p
R
C
、
‑
S(O)
p
R
C
、被0
‑
3个R
a
取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、被0
‑
1个R
a
取代的
‑
(CH2)
r
‑3‑
14元碳环或被0
‑
2个R
a
取代的包含碳原子或1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7元杂环；或一个R
2a
和另一个R
2a
，与它们所连接的原子一起结合以形成稠合的5
‑
6元环，其中所述稠合环可以被0
‑
2个R
a
取代；R3是被0
‑
5个R
3a
取代的
‑
(CH2)
r
‑3‑
14元碳环；R
3a
在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、
‑
(CH2)
r
OR
b
、
‑
(CH2)
r
SR
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)OR
b
、
‑
(CH2)
r
OC(O)R
b
、(CH2)
r
NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)R
C
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)OR
C
、
‑
NR
b
C(O)NR
11
R
11
、
‑
S(O)
p
NR
11
R
11
、
‑
NR
b
S(O)
p
R
C
、
‑
S(O)
p
R
C
、被0
‑
3个R
a
取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、被0
‑
3个R
a
取代的
‑
(CH2)
r
‑3‑
14元碳环或被0
‑
3个R
a
取代的包含碳原子或1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
10元杂环；或两个R
3a
，与它们所连接的原子一起结合以形成稠合环，其中所述环选自苯基和包含
碳原子以及1
‑
4个选自N、S或O的杂原子的5
‑
7元杂环，所述稠合环可以进一步被R
a
取代；R4和R5独立地是氢、被0
‑
1个R
f
取代的C1‑4烷基、被0
‑
3个R
d
取代的(CH2)
r
‑
苯基，或包含5个碳原子以及1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7元杂环；R6和R
11
在每次出现时独立地是氢、被0
‑
3个R
f
取代的C1‑4烷基、CF3、被0
‑
1个R
f
取代的C3‑
10
环烷基、被0
‑
3个R
d
取代的(CH)
r
‑
苯基，或被0
‑
3个R
d
取代的包含碳原子以及1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7元杂环；R
a
在每次出现时是氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、
‑
(CH2)
r
OR
b
、
‑
(CH2)
r
SR
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)OR
b
、
‑
(CH2)
r
OC(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)R
C
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)OR
C
、
‑
NR
b
C(O)NR
11
R
11
、
‑
S(O)
p
NR
11
R
11
、
‑
NR
b
S(O)
p
R
C
、
‑
S(O)R
C
、
‑
S(O)2R
C
、被0
‑
3个R
f
取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(CH2)
r
‑3‑
14元碳环，或被0
‑
3个R
f
取代的包含碳原子以及1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7 15元杂环；R
b
在每次出现时是氢、被0
‑
3个R
d
取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、被0
‑
2个R
d
取代的C3‑6环烷基，或被0
‑
3个R
f
取代的包含碳原子以及1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7元杂环，或被0
‑
3个R
d
取代的(CH2)
r
‑
苯基；R
C
是被0
‑
3个R
f
取代的C1‑6烷基、被0
‑
3个R
f
取代的(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基或被0
‑
3个R
f
取代的(CH2)
r
‑
苯基；R
d
每次出现时独立地是氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、OR
e
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
C
、NR
e
R
e
、
‑
NR
e
C(O)OR
C
、被0
‑
3个R
f
取代的C1‑6烷基或被0
‑
3个R
f
取代的(CH2)
r
‑
苯基；R
e
在每次出现时独立地选自氢、被0
‑
3个R
f
取代的C1‑6烷基、被0
‑
3个R
f
取代的C3‑6环烷基和被0
‑
3个R
f
取代的(CH2)
r
‑
苯基；R
f
独立地在每次出现时是氢、卤素、CN、NH2、OH、C3‑6环烷基、CF3、O(C1‑6烷基)或包含碳原子和1
‑
4个选自N、O或S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7元杂芳基；p是0、1或2；并且r是0、1、2、3或4。4.如权利要求1所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂具有下式：或其药学上可接受的盐，其中Y是N或CR6；R1是H、C1‑3烷基或C3‑6环烷基，每个任选地被0
‑
7个R
1a
取代；R
1a
在每次出现时独立地是氢、氘、F、Cl、Br或CN；R2是C1‑6烷基、被0
‑
1个R
2a
取代的
‑
(CH2)
r
‑3‑
14元碳环或包含1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的5
‑
14元杂环，每个基团被0
‑
4个R
2a
取代(为清楚起见，R2旨在包括取代的甲基基团，例如
‑
C(O)R
2a
)；R
2a
在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、
‑
(CH2)
r
OR
b
、
‑
(CH2)
r
SR
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)OR
b
、
‑
(CH2)
r
OC(O)R
b
、
‑
CH2)
r
NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)
R
c
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)OR
c
、
‑
NR
b
C(O)NR
11
R
11
、
‑
S(O)
p
NR
11
R
11
、
‑
NR
b
S(O)
p
R
c
、
‑
S(O)
p
R
c
、被0
‑
3个R
a
取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、被0
‑
3个R
a
取代的C2‑6烯基、被0
‑
3个R
a
取代的C2‑6炔基、被0
‑
1个R
a
取代的
‑
(CH2)
r
‑3‑
14元碳环或被0
‑
2个R
a
取代的包含碳原子或1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7元杂环；R3是C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基或包含1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的5
‑
10元杂环，每个基团被0
‑
4个R
3a
取代；R
3a
每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、
‑
(CH2)
r
OR
b
、
‑
(CH2)
r
SR
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)OR
b
、
‑
(CH2)
r
OC(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)R
c
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)OR
c
、
‑
NR
b
C(O)NR
11
R
11
、
‑
S(O)
p
NR
11
R
11
、
‑
NR
b
S(O)
p
R
c
、
‑
S(O)
p
R
c
、被0
‑
3个R
a
取代的C1‑6烷基、被0
‑
3个R
a
取代的C2‑6烯基、被0
‑
3个R
a
取代的C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、被0
‑
3个R
a
取代的
‑
(CH2)
r
‑3‑
14元碳环或被0
‑
3个R
a
取代的包含碳原子以及1
‑
4个选自N、O和S(O
)p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
10元杂环；或两个R
3a
，与它们所连接的原子一起结合以形成稠合环，其中所述环选自苯基和包含碳原子以及1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的杂环，每个稠合环被0
‑
3个R
a1
取代；R4和R5独立地是氢、被0
‑
1个R
f
取代的C1‑4烷基、被0
‑
3个R
d
取代的(CH2)
r
‑
苯基或包含碳原子以及1
‑
4个选自N、O或S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
‑5‑
7元杂环；R6是氢、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、OC1‑4卤代烷基、OC1‑4烷基、CN、NO2或OH；R
11
每次出现时独立地是氢、被0
‑
3个R
f
取代的C1‑4烷基、CF3、被0
‑
1个R
f
取代的C3‑
10
环烷基、被0
‑
3个R
d
取代的(CH)
r
‑
苯基或被0
‑
3个R
d
取代的包含碳原子以及1
‑
4个选自N、O或S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7元杂环；R
a
和R
a1
每次出现时独立地是氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、
‑
(CH2)
r
OR
b
、
‑
(CH2)
r
SR
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)OR
b
、
‑
(CH2)
r
OC(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
11
R
11
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)R
c
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)OR
c
、
‑
NR
b
C(O)NR
11
R
11
、
‑
S(O)
p
NR“R”、
‑
NR
b
S(O)
p
R
c
、
‑
S(O)R
c
、
‑
S(O)2R
c
、被0
‑
3个R
f
取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、被0
‑
3个R
a
取代的C2‑6烯基、被0
‑
3个R
a
取代的C2‑6炔基、被0
‑
3个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑3‑
14元碳环或被0
‑
3个R
f
取代的包含碳原子以及1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7元杂环；R
b
是氢、被0
‑
3个R
d
取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、被0
‑
2个R
d
取代的C3‑6环烷基，或被0
‑
3个R
f
取代的包含碳原子以及1
‑
4个选自N、O和S(O)
p
的杂原子的
‑
(CH2)
r
‑5‑
7元杂环或被0
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：