含有长春西汀的药用组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种含有长春西汀的药用组合物，及该药用组合物的制备方法及其应用；该组合物含有长春西汀１份，助溶剂０．５－３份，抗氧化剂０．０２－０．８份，稳定剂２－２０份，血管调节剂１－５份，以及适量Ｐｈ调节剂；该组合物主要是用于制备治疗心脑血管疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域的药用制剂，具体是一种含有长春西汀的注射用组合物的小 容量制剂的配方及制备工艺和应用。
技术介绍
长春西汀(Vinpocetine)是从长春花中得到的一种天然药物，属吲哚类生物碱， 长期以来，长春西汀广泛用于缺血性脑血管疾病的治疗和预防。长春花(Vincamajor， Vincaminor)是常见的类似藤本的长绿地被植物，分布于中南欧等地区，作为药用植物已有 近2000年的应用历史，民间用于振作精神、恢复疲劳，特别是衰老有关的同类症状，也用作 收敛剂等。长春西汀首先由匈牙利GedeonRichter公司开发成功，后授权世界上多家制药 公司生产。该药不仅对预防和治疗脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症以及高血 压、冠心病的高粘血症有效，而且对研究脑血管疾病的病理生理也有重要价值。国外多年研究表明，长春西汀除适用于脑供血不足及其不良后果的预防和治疗 外，还能改善健康人的精神活动，对功能性的症状如思维混乱、注意力不集中、易激惹、眩 晕、视觉和听觉异常、情绪波动等有效，同时又能改善精神状况和记忆力。近两年市场调 查显示，基于这些研究结果而开发的新产品不断问世，如Vincaclear TM, VincaSee TM、 VincaHear TM、CerebroPlex TM、Memory2000TM 等含有长春西汀的复方制剂及 Intelectol TM、Vinpocetine RXTM等长春西汀新剂型。目前，我国已有该品种的小容量注射剂在生产，但是受制于原料及制剂工艺的不 完善，经常出现例如变色、有关物质超标等一系列的问题。
技术实现思路
本专利技术目的是寻找一种合理有效的长春西汀的配方及工艺以克服现有制剂存在 的问题，期望生产质量稳定可控的小容量注射用制剂，尤其是水针剂型。本专利技术的配方由长春西汀原料、助溶剂、抗氧剂、稳定剂、血管调节剂、Ph调节剂等 组成、并且在配置及灌装过程中全程充防氧化气体保护。本专利技术提供了一种含有长春西汀的药用组合物，其中，该组合物含有长春西汀1 份，助溶剂0. 5-3份，抗氧化剂0. 02-0. 8份，稳定剂2-20份，血管调节剂1-5份，Ph调节 剂；其中，助溶剂为柠檬酸、酒石酸中的一种或其组合；抗氧剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、 VC中的一种或其组合；稳定剂为甘露醇、山梨醇中的一种或其组合；血管调节剂为丙二醇。以上均为重量份数。其中，长春西汀为组合物的主药，其与为辅料，所用主药和辅 料均符合国家相关药品标准。上述的药用组合物中，所述的所述的助溶剂为柠檬酸、酒石酸的一种或多种；曾经 有文件披露含有长春西汀的注射用组合物采用醋酸或抗坏血酸，专利技术人发现，在本专利技术中， 醋酸的缓冲作用不如柠檬酸，而抗坏血酸容易氧化，本专利技术采用的酒石酸则相对不容易氧 化，此为本专利技术的创新点之一。上述药用组合物中，所述抗氧剂优选为焦亚硫酸钠和VC的组合。原因在于，专利技术 人在试验中发现，作为本专利技术含有长春西汀的药物制剂，抗氧剂VC和焦亚硫酸钠联用效果 较好，单用其一反而不如不用，此为本专利技术独特的创新点之二。上述的药用组合物中，所述的血管调节剂为丙二醇。尽管有报道披露苯甲醇也可 以作为血管调节剂，但专利技术人经过试验发现，苯甲醇作为注射用药物的辅料，其安全性较 差，对血管的刺激性较大，病人往往不易耐受，依顺性差，而丙二醇比苯甲醇的安全性高，在 制剂中，丙二醇可以用到10 60% ；苯甲醇最高才可用到20%，一般为5 20%，因此，本 专利技术选用对血管刺激小安全性高的丙二醇作为本专利技术注射用长春西汀制剂的血管调节剂 起到了事半功倍的效果，此为本专利技术的创新点之三。本专利技术所述的药用组合物为注射用组合物；优选为注射液。本专利技术的含有长春西 汀的注射液中，Ph调节剂为柠檬酸、酒石酸、氢氧化钠中的一种或多种。本专利技术还提供了上述药用组合物的制备方法，其中，该方法包括A.先将水用助溶剂配制Ph值为2. 5 3. 5的溶液；B.量取配制好的助溶剂溶液，加入长春西汀使溶解；C.再依次加入抗氧剂、稳定剂、血管调节剂，使溶解，补充水，用PH调节剂调节Ph 至 3. 6-3. 9 ；D.补充水至所需量，过滤，灭菌。上述的制备方法中，其全程为充防氧化气体保护的操作过程；所述的防氧化气体 为氮气、氢气、二氧化碳的一种或多种。在对比文件200610152514. 4的技术方案中，其选用醋酸、乳酸、抗坏血酸中的一 种或混合进行长春西汀的溶解，本申请再现了上述技术方案，在试验中结果发现，首先，溶 液的Ph须达到2. 9-3. 0时长春西汀才能溶解。所以，专利技术人做了以下方面的筛选1、助溶剂的选择，(1)按对比文件说明书中抗坏血酸量加入不溶，单独加抗坏血酸 助溶，抗坏血酸的量须达到1.9% (以最终药液体积为100%为基准)，此量VC在灭菌后药 液颜色变黄，属于不合格的注射液。(2)按照对比文件说明书记载加入醋酸，酸味很重，影响 药品的使用，且药液为淡黄色，体现其作为注射液的指标例如外观不合格。(3)加入柠檬酸 的量应达到1.6% (g/ml)主药可溶。(4)加入乳酸溶解性较好，药液较澄清，量约为0.8%， 但药液有酸臭味。(5)盐酸作为助溶剂制备出的药液为淡黄色，且盐酸易挥发，Ph值不易稳 定。(6)酒石酸作为助溶剂加入量为2.1%。(7)柠檬酸作为助溶剂加入量为1.4%，溶解 后药液状态良好。2、灭菌温度的选择根据115度30分与121度15分钟灭菌条件(国家对小水针的要求)的比较发现， 121度15分钟灭菌条件处理的药品有关物质(非活性物质)低、含量高。但灭后有关物质 均升高了约0. 1-0.2%。本专利技术的温度单位“度”均为“摄氏度”。本专利技术的产品121度15分钟比115度30分钟的灭菌效果好，即，有关物质低，活 性物质高，实验证明121度8分钟比121度15分钟的灭菌效果还要好，在满足Ftl > 8的前 提下，本专利技术优选121度8分钟的灭菌条件。3、物理稳定剂选择低分子右旋糖苷作为物理稳定剂加入后60度加速后即析出，非常混浊。甘露醇和山梨醇作为物理稳定剂较适合，药液澄清。4、Ph 值(I)Ph值低于3. 3，药液易变黄且有关物质升高。(2)药液在制备过程中须在后续工艺中用氢氧化钠回调至3. 4-3. 5，形成缓冲系 统，有助于药品的稳定。即，至少要调节至3. 4-3. 5，否则长期药液稳定性不好，应越趋近于 葡萄糖和氯化钠注射液的Ph值为佳。对比文件Ph是2. 8-3. 6，酸性强对血管刺激大，氯化 钠的Ph值是4. 5-7. 0，葡萄糖的Ph值是3. 2-6. 5，一般注射液的要求是4. 5左右。由此，本 专利技术选择的最终调节的Ph值为3. 6以上，根据本专利技术的主药的特点，优选以超过3. 6但不 超过3. 9的Ph值为最佳。5、抗氧剂选择(1)对比文件选用的半胱氨酸加入溶液其灭菌后药液有酸臭味。(2) VC和焦亚硫酸钠联用效果尤其好，单用其一不如不用。本专利技术的优选实施例中，尤其提供了以下制备方法，其中，药用组合物为含有长春 西汀1份，助溶剂0. 5-2. 5份，抗氧化剂0. 1-0. 3份，稳定剂2-15份，血管调节剂1. 5-2. 5份 和Ph调节剂适量的注射液；其中助溶剂为柠檬酸、酒石酸中的一种或其组合；抗氧剂为焦 亚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有长春西汀的药用组合物，其中，该组合物含有长春西汀１份，助溶剂０．５－３份，抗氧化剂０．０２－０．８份，稳定剂２－２０份，血管调节剂１－５份，Ｐｈ调节剂；其中助溶剂为柠檬酸、酒石酸中的一种或其组合；抗氧剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、ＶＣ中的一种或其组合；稳定剂为甘露醇、山梨醇中的一种或其组合；血管调节剂为丙二醇。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：袁璐，
申请(专利权)人：袁璐，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]