一种长春西汀脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途技术

本发明专利技术属于药物学和制药学领域，涉及一种长春西汀脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途。本发明专利技术克服了传统脂肪乳制备工艺复杂、稳定性差的缺点。本发明专利技术制备工艺简单，仅需普通物理搅拌过程，无需均质工艺，本发明专利技术制备的产品，可通过0.22μm微孔滤膜除菌，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液稀释并轻微振荡后，能够自发乳化，在优选条件下，平均粒径0.2μm左右，充分体现注射脂肪乳特性。本发明专利技术产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，能够接受澄明度检测，反复冻融后不会发生制剂分层现象，用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状等疾病治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物学和制药学领域，涉及长春西汀脂肪乳浓缩液、其制备方法及用 途。
技术介绍
长春西汀（Vinpocetine)，为脑血管扩张药，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平 滑肌松弛的信使c-GMP的作用，选择性地增加脑血流量。长春西汀是作为改善脑循环的首 选药，由于其具有较综合的治疗作用，该药已用于心、脑血管疾病，不仅可防治脑动脉硬化 症和脑出血后遗症，还具有抗衰老、改善老年患者听觉和视觉功能的作用，具有广泛的应用 前景。 长春西汀为难溶性药物，加入有机酸能增加长春西汀的溶解度，因此市售长春西 汀注射中含有大量的有机酸，PH值范围近酸性，导致药品血管刺激性强，用苯甲醇作为血 管刺激性调节剂，并且用量较大，有溶血的风险；PH值范围近酸性，导致药品稳定性差，需 要用抗氧剂作为化学稳定剂，用药安全性差。 李煜蒙通过制备长春西汀亚微乳冻干制剂，获得了一种体外无明显溶血作用的注 射剂(李煜蒙，（2009)，中国人民解放军军事医学科学院，硕士学位论文)。亚微乳，又称脂肪 乳或脂质微球，是目前医药领域发展较快的剂型，它主要是以脂肪油为软基质，将药物溶解 在脂肪油里，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷脂膜包封的乳球中。能保护被包被的药物，可 提高药物稳定性、延长药物作用时间、降低副作用等，具有一定的缓释性和靶向性，是一种 理想的药物载体。 脂肪乳在热力学及动力学上均属于不稳定体系，工业生产中脂肪乳通过两步乳化 法制备，涉及初乳制备、高压均质，制备过程对设备、工艺参数、辅料配比等有着严格的要 求，温度、乳化时间、均质压力、循环次数和生产设备都对产品质量产生影响。这是由于直接 将脂肪乳的组成成分(磷脂、油、水等物料混合后，会发生油水分离现象，只有将这些物料， 经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定均一的乳液，在均质过程中，物料 受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被打散或细化为液体中的不溶相颗 粒Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176 ;Dirk L. Teagarden, et al. (1996)Adv. Drug. Deliv. Rev. 20 :155-164),另外脂肪乳需要专门设备在高压 下灭菌。 冻干亚微乳是在获得脂肪乳的基础上，过冷冻干燥等手段，将体系中的水分去除， 获得冻干制剂，为了保证脂质微球结构在冻干过程中不被破坏，需在需要在冷冻干 燥前，加入冷冻保护剂、复溶促进剂等物质，如优帝尔（注射用前列地尔脂微球干乳剂）即 加入乳糖促进复溶，专利 CN200410021253. 3, CN201110114324. 4, CN201010171208. 1， CN201010168597. 2, CN201110195802. 9技术方案中也必需加入糖类物质或环糊精，以实现 冻干乳剂的复溶。 -种理想的长春西汀脂肪乳，是制备工艺简单、无需特殊设备，可以通过微孔滤膜 方式除菌，以减低制备成本。同时，临床应用方便，加入生理盐水等注射溶液，经轻微振荡后 能自发乳化，乳化后的制剂，平均粒径在0. 2 μ m左右，保持典型的脂肪乳特性。
技术实现思路
本专利技术人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种长春西汀脂肪乳浓缩液， 本专利技术人惊奇地发现，本专利技术的长春西汀脂肪乳浓缩液，与水混合后，不经过均质手段，即 可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象。并且本专利技术产品能有效地克服不同 辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化 的长春西汀脂肪乳浓缩液。由此提供了下述专利技术： 本专利技术涉及一种长春西汀脂肪乳浓缩液，其包含： 主药：长春西汀， 油：中链脂肪酸甘油酯， 助溶剂：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性剂（4 < HLB < 9):磷脂，和 高HLB值表面活性剂（HLB > 12):聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35) 蓖麻油； 可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯； 可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。 根据本专利技术任一项所述长春西汀脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一（5)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述长春西汀的含量为〇· 1 - I. 5% (w/w);优选为0· 2 - 1% (w/w); (2) 所述油的含量为45 - 85% (w/w);优选为50 - 70% (w/w); (3) 所述助溶剂的含量为5 - 30% (w/w);优选为5 - 15% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性剂的含量为5% - 15% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性剂的含量为5% - 20% (w/w)。 根据本专利技术任一项所述的长春西汀脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1)一（8)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述长春西汀的含量为〇· 2 - 1% (w/w)，优选为0· 4 - 0· 6% (w/w); (2) 所述中链脂肪酸甘油酯的含量为55% - 70%，优选为65% - 70% ; (3) 所述1，2-丙二醇的含量为5% - 15%，优选为8% - 12% ; (4) 所述磷脂的含量为5% - 15%，优选为7. 5% - 12% ; (5) 所述聚甘油油酸酯的含量为0 - 8%，优选为0 - 5% ; (6) 所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0 - 15%，优选为0 - 10% ; (7) 所述聚氧乙烯醚（35)蓖麻油的含量为0 - 15%，优选为0 - 10% ; (8) 所述吐温80的含量为0 - 15%，优选为0 - 5%。 根据本专利技术任一项所述的长春西汀脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1)一（7)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述长春西汀脂肪乳浓缩液不含水或含水量低于1% ; (2) 所述长春西汀脂肪乳浓缩液不含糖类； (3) 所述长春西汀脂肪乳浓缩液不含糊精； (4) 所述长春西汀脂肪乳浓缩液其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤(例如旋 转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）； (5) 可选地，所述长春西汀脂肪乳浓缩液还包含抗氧化剂；具体地，所述抗氧化剂选自 油酸、油酸钠、维生素 E和维生素 A的任意一种或多种； (6) 所述长春西汀脂肪乳浓缩液为透明、单相溶液； (7) 所述长春西汀脂肪乳浓缩液采用0. 22 μ m微孔滤膜方式除菌。 根据本专利技术任一项所述的长春西汀脂肪乳浓缩液，其组分和含量如下面1) 一 2) 组中的任意一组所示： 1) 长春西汀 0. 4、. 6克 中链脂肪酸甘油酯 65~70克 1，2-丙二醇 8~12克 大豆卵磷脂 7. 5~12克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 7~10克 吐温80 3~5克 油酸 （Γ0. 3克 油酸钠 （Γ0. 3克 维生素 E 0-0. 3克； 2) 长春西汀 0. 4、. 6克 中链脂肪酸甘油酯 65~70克 1，2-丙二醇 8~12克 大豆卵磷脂 7. 5~12克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚氧乙烯醚（35)蓖麻油 8~10克 油酸 （Γ0. 3克 油酸钠 （Γ0. 3克 维生素 E 0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种长春西汀脂肪乳浓缩液，其包含：主药：长春西汀，油：中链脂肪酸甘油酯，助溶剂：1, 2‑丙二醇，低HLB值表面活性剂（4≤HLB≤9）：磷脂，和高HLB值表面活性剂（HLB≥12）：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油；可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯；可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨杰，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12