一种马来酰亚胺型连接子及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提出了一种新型的马来酰亚胺连接子及其制备方法，以氨基

【技术实现步骤摘要】
一种马来酰亚胺型连接子及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及
ADC
药物
，尤其涉及一种马来酰亚胺型连接子及其制备方法与应用
。

技术介绍

[0002]ADC
药物也称抗体偶联药物，是由单克隆抗体和小分子药物偶联而形成，这种药物具有特异性高
、
安全性较好的特点，可以有效地杀伤肿瘤细胞，临床用于治疗肿瘤疾病
。
[0003]ADC
药物通常包含下述三个关键组成部分：抗体
、
连接子与小分子细胞毒性药物
。ADC
药物进入血液后，其抗体成分可以识别靶点并结合到高度表达细胞表面抗原的肿瘤细胞上，当
ADC—
抗原复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞后，该复合物在溶酶体的降解作用下，细胞毒性载荷
(
药物
)
会被释放出来，破坏
DNA
或组织肿瘤细胞分裂，起到杀死肿瘤细胞的作用
。
[0004]马来酰亚胺型连接子是合成
ADC
药物的一个重要
linker
，在合成
ADC
药物领域具有广泛的应用，马来酰亚胺型连接子是将马来酰亚胺基引入到聚乙二醇的端基上，能对蛋白质或者多肽进行改性修饰，其通常是对药物中一个巯基连接形成键合物，可被用作聚合物实际来选择性诱捕含巯基的多肽
。
[0005]期刊文献
Cancers 2020
，
12(3)
，
744
公开了一种结构式为的马来酰亚胺连接子，其反应过程如下所示：
[0006]该方法存在所用原料昂贵
、
反应过程温度高，且反应收率差，产物分离提纯也较困难的缺陷
。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术提出了马来酰亚胺连接子的制备方法，该工艺以氨基
‑
聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯
(
化合物
2)
为原料，反应过程条件温和
、
产率高
、
产物分离纯化方便，适用于工业化大生产
。
[0008]本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0009]一方面，本专利技术提供了所述马来酰亚胺型连接子的制备方法，包括缩合
、
关环和脱
保护步骤
。
[0010]本专利技术所述马来酰亚胺型连接子
(
化合物
1)
的合成路线为：
[0011][0012]具体的，所述缩合
、
关环步骤如下：
[0013]将氨基
‑
聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯
(
化合物
2)
用溶剂溶解后与
TEA、
化合物3混合反应，反应结束后蒸除溶剂，然后将剩余物用乙酸酐溶解，加入
NaAcO
反应，反应完成后处理得到化合物
4。
[0014]具体的，所述脱保护步骤如下：
[0015]将化合物4与
TFA
混合反应，反应结束后处理得到化合物1，即马来酰亚胺型连接子
。
[0016]在以上技术方案的基础上，优选的，所述缩合
、
关环步骤中溶剂为乙腈
、
二氯甲烷
、
三氯甲烷
、
二氯乙烷
、
二氧六环
、
四氢呋喃
、
四氯化碳中的一种或多种的混合物；进一步优选的，所述缩合
、
关环步骤中溶剂为乙腈
。
[0017]在以上技术方案的基础上，优选的，所述缩合
、
关环步骤中化合物
2、
溶剂
、TEA、
化合物
3、
乙酸酐
、NaAcO
的用量比为
200
‑
400g:3
‑
8L:200
‑
300g:150
‑
300g:3
‑
6L:120
‑
200g
；进一步优选的，所述脱保护步骤中化合物
2、
溶剂
、TEA、
化合物
3、
乙酸酐
、NaAcO
的用量比为
300g:5L:240g:200g:4L:160g。
[0018]在以上技术方案的基础上，优选的，所述缩合
、
关环步骤后处理步骤包括：向反应液中加入水，然后用饱和
NaHCO3水溶液调节
pH
值，加入
EA
萃取，干燥，过滤，旋干，拌样，用
PE
与
EA
的混合溶剂过柱
。
[0019]在以上技术方案的基础上，优选的，所述脱保护步骤中化合物
4、TFA
的用量比为
220
‑
430g:4
‑
6L
；进一步优选的，所述脱保护步骤中化合物
4、TFA
的用量比为
70g:1L。
[0020]在以上技术方案的基础上，优选的，所述脱保护步骤后处理步骤包括：旋干反应液，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶液打浆，有大量白色固体析出，继续搅拌，过滤，滤饼用
PE
和
EA
的混合溶液淋洗两次，干燥
。
[0021]第二方面，本专利技术还公开了所述氨基
‑
聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：
[0022]S1
将2‑
氨基乙醇溶解后加入
NaHCO3、CbzCl
反应得到
Cbz
保护的氨基乙醇；
[0023]S2
将
Cbz
保护的氨基乙醇溶解后加入
NaH
搅拌，然后加入丙烯酸叔丁酯反应得到
Cbz
保护的氨基
‑
聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯；
[0024]S3
将
Cbz
保护的氨基
‑
聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯溶解，加入
Pd/C
，通入
H2反应得到氨
基
‑
聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯
。
[0025]第三方面，本专利技术还公开了上述马来酰亚胺型连接子在制备抗肿瘤药物中的应用
。
[0026]本专利技术的马来酰亚胺型连接子相对于现有技术具有以下有益效果：
[0027](1)
本专利技术设计开发一种马来酰亚胺型连接子的制备方法，以氨基
‑
聚乙二醇
‑
丙酸叔丁本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种马来酰亚胺型连接子的制备方法，其特征在于，所述马来酰亚胺型连接子的结构式为包括缩合
、
关环和脱保护步骤
。2.
如权利要求1所述马来酰亚胺型连接子的制备方法，其特征在于：所述缩合
、
关环步骤如下：将氨基
‑
聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯用溶剂溶解后与
TEA、
马来酸酐混合反应，反应结束后蒸除溶剂，然后将剩余物用乙酸酐溶解，加入
NaAcO
反应，反应完成后处理得到化合物4，所述化合物4的结构式为
3.
如权利要求2所述马来酰亚胺型连接子的制备方法，其特征在于：所述脱保护步骤如下：将化合物4与
TFA
混合反应，反应结束后处理得到化合物1，即马来酰亚胺型连接子
。4.
如权利要求2所述的马来酰亚胺型连接子的制备方法，其特征在于：所述缩合
、
关环步骤中溶剂为乙腈
、
二氯甲烷
、
三氯甲烷
、
二氯乙烷
、
二氧六环
、
四氢呋喃
、
四氯化碳中的一种或多种的混合物
。5.
如权利要求3所述的马来酰亚胺型连接子的制备方法，其特征在于：所述缩合
、
关环步骤中氨基
‑
聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯
、
溶剂
、TEA、
马来酸酐
、
乙酸酐
、NaAcO
的用量比为
200
‑
400g:3
‑
8L:200
‑
300g:150...

【专利技术属性】
技术研发人员：张洋洋，周远亮，黄放，任伯怡，
申请(专利权)人：武汉翱飞科技有限公司，
类型：发明
国别省市：