一种沙库必曲中间体及其合成方法与应用技术

本发明专利技术属于医药化学合成技术领域，尤其涉及一种沙库必曲中间体及其合成方法与应用。本发明专利技术提供了一种合成原料药沙库必曲过程中的一个新的中间体(R，E)

【技术实现步骤摘要】
一种沙库必曲中间体及其合成方法与应用


[0001]本专利技术属于医药化学合成
，尤其涉及一种沙库必曲中间体及其合成方法与应用。

技术介绍

[0002]沙库必曲，化学名为4-[[(1S,3R)-1-([1,1
′-
联苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基]-4氧代丁酸，是由Novartis公司首创的脑啡肽酶抑制剂，与血管紧张素受体阻断药缬沙坦形成的3钠盐2.5水合物。于2015年7月7日被FDA批准上市，同年11月19日获得欧盟批准上市，用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭。
[0003]沙库必曲中间体的合成，专利WO2014/032627和专利EP1903027公开了沙库必曲中间体的制备方法，是利用卤代的联苯为原料进行格氏反应进行制备。其部分合成路线如下所示：
[0004][0005]即利用4-溴联苯利用格氏反应与单一构型的环氧氯丙烷反应得到具有手性的化合物3。通过化合物3与丁二酰亚胺进行光延反应得到构型翻转的化合物4；随后在盐酸水溶液中发生水解反应得到化合物5；化合物6在利用二碳酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新的沙库必曲中间体的合成方法，所述中间体为(R，E)-5-([[1,1'-联苯]-4-基)-4-(2,5-二氧杂吡咯烷-1-基)-2-甲基戊-2-烯酸，具有如下化学结构式：制备方法包括：其中，X为卤素。2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，包括：(1)起始原料4-溴联苯(式I)通过金属镁制成格式试剂,该试剂和手性(S)-环氧卤代丙烷反应,生成(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-卤代-丙-2-醇(式II)；(2)(S)-1-([[1,1'-联苯]-4-基)-3-卤代丙烷-2-醇(式II)发生光延反应实现(R)-1-(1-([(1,1'-联苯]-4-基)-3-卤代丙烷-2-基)吡咯烷-2,5-二酮(式III)的制备；(3)(R)-1-(1-([(1,1'-联苯]-4-基)-3-卤代丙烷-2-基)吡咯烷-2,5-二酮(式III)通过水解反应得到(R)-1-(1-([[，1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-2,5-二酮(式IV)；(4)(R)-1-(1-([[，1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-2,5-二酮(式IV)通过次氯酸钠氧化伯醇为醛得到(R)-3-([[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2,5-二氧杂吡咯烷-1-基)丙醛(式V)。(5)(R)-3-([[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2,5-二氧杂吡咯烷-1-基)丙醛(式V)制备得到(R，E)-5-([[1,1'-联苯]-4-基)-4-(2,5-二氧杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑勇鹏，赵金辉，肖烨，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：