用于肽的化学合成的组合物制造技术

本公开内容涉及可以充当用于肽的化学合成的锚的组合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于肽的化学合成的组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于
2021
年4月
23
日提交的题为“Compositions for Chemical Synthesis of Peptides[
用于肽的化学合成的组合物
]”的美国临时专利申请序列号
63/201,313
的优先权
。
本申请交叉引用：
i)PCT
申请号
PCT/US16/68112
，“System and method for solution phase GAP peptide synthesis[
用于溶液相
GAP
肽合成的系统和方法
]”，于
2016
年
12
月
21
日提交；
ii)PCT
申请号
PCT/US19/29569
，“Method for Solution
‑
Phase Peptide Synthesis[
用于溶液相肽合成的方法
]”，于
2019
年4月
29
日提交；
iii)PCT
申请号
PCT/US19/33296
，“Method for Solution
‑
Phase Peptide Synthesis and Protecting Strategies Thereof[
用于溶液相肽合成的方法及其保护策略
]”，于
2019
年5月
21
日提交；
iv)PCT
申请号
PCT/US20/15132
，于
2020
年1月
26
日提交；
v)
美国申请序列号
17/104,166
，于
2020
年
11
月
25
日提交并且公布为
US2021/0079036 A1
，题为“Compositions and Methods for Chemical Synthesis[
用于化学合成的组合物和方法
]”；和
vi)
美国临时专利申请序列号
63/201,313
，题为“Compositions for Chemical Synthesis of Peptides[
用于肽的化学合成的组合物
]”，于
2021
年4月
23
日提交；并且这些申请作为实例通过引用并入本文
。
[0003]联邦资助的研究或开发的声明
[0004]无
。
[0005]对序列表
、
表格
、
或计算机列表光盘附录的参考
[0006]无
。
[0007]专利技术背景
[0008]最近的研究工作在纯化化学领域中取得了重大进展，特别地集中在避免柱色谱法和重结晶上
。
该研究已被定义为基团辅助纯化
(GAP)
化学
/
技术作为有机合成的化学方法，其通过在起始材料或新生成的产物中有目的地引入良好官能化的基团来避免传统的纯化方法，诸如色谱法和
/
或重结晶
。
这些
GAP
基团还可以通常被用作保护基团以防止在目标分子的合成期间的不期望的副反应
。
此种研究具有涵盖整个合成有机化学领域的潜力
。
[0009]保护基团几乎可见于每个存在多种官能团的复杂合成中
。
有效的保护基团需要对多种条件具有鲁棒性，并且必须以高收率添加和去除
。
保护基团在肽合成中被广泛使用，无论对于固相还是溶液相方法
。
肽合成最常使用的保护基团策略之一是
Fmoc/tBu。
出于几个原因，
Fmoc/tBu
化学对肽合成极具吸引力，诸如起始材料的可得性
、
生产成本和脱保护所需的相对温和的条件
。
美国专利号
8,383,770B2
教导，在固相肽合成
(SPPS)
中使用芴基甲氧羰基
(Fmoc)
和叔丁氧羰基
(Boc)N
‑
端保护基团，并且该技术在工业中是众所周知且广泛应用的
。
[0010]由
Merrifield
在
20
世纪
60
年代开发的
SPPS
已经成为被用于研究和制造的多个科学学科使用的标准方案
。SPPS
的主要缺点在于难以按比例放大：许多聚合物载体昂贵并且占据有待处理的材料的绝大部分质量
。SPPS
中的偶联反应也是低效的，因为反应发生在固
‑
液界面上
。
另外，在每次脱保护和偶联反应之后，必须用溶剂洗涤树脂以去除由先前反应所产生的任何杂质，并且这产生大量的溶剂浪费，这在大规模的情况下可能具有极大的问题
。
[0011]然而，尽管
SPPS
的这些缺点和
Fmoc/tBu
化学的吸引力，用于溶液相肽合成
(SolPPS)
的经济上可行的
Fmoc
保护方案的实例很少
。
美国专利号
5,516,891A
提供了基于
Fmoc
的
SolPPS
的为数不多的实例之一
。
同样，由于在脱保护期间形成在无聚合物载体的情况下很难去除的
N
‑
芴基甲基哌啶
(NFMP)
作为副产物，
Fmoc
肽合成几乎完全局限于
SPPS。Fmoc
脱保护的标准方案是在具有过量哌啶的二甲基甲酰胺
(DMF)
或二氯甲烷
(DCM)
的溶液中搅拌
Fmoc
‑
肽，在过程中使
Fmoc
基团脱保护并且形成
NFMP。
‘
891
专利教导，通过用4‑
氨基甲基哌啶
(4AMP)
代替哌啶进行脱保护来去除该杂质
。
这形成
NFMP
‑
CH2NH2而不是
NFMP
，由于存在额外的氨基，其可以被提取到水中
。4AMP
还清除活性氨基酸酯并且能够经由洗涤从反应混合物中去除
4AMP
‑
氨基酸产物
。
该方法的重大问题在于使用
4AM本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种化学组合物，其包含
GAP
组分，其中所述
GAP
组分选自由以下组成的组：其中：
R4选自由以下组成的组：
H、
甲基
、
乙基
、
丙基
、
异丙基
、
苄基
、
异丁基
、
仲丁基和叔丁基；
R5选自由以下组成的组：
H、
甲基
、
乙基
、
丙基
、
异丙基
、
苄基
、
异丁基
、
仲丁基和叔丁基；
R6选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh
和
‑
(CH2)
p1
‑
，其中“p1”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R7选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh
和
‑
(CH2)
p2
‑
，其中“p2”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R8选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh
和
‑
(CH2)
p3
‑
，其中“p3”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R9选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh
和
‑
(CH2)
p4
‑
，其中“p4”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R
10
选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
和
NH
，其中“m”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；“j”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；和“k”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数
。2.
如权利要求1所述的化学组合物，其进一步包含连接基组分，其中所述连接基组分选自由以下组成的组：
其中：
Y
选自由以下组成的组：
S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh
和
O
；
V
选自由以下组成的组：
S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
a1
‑
，其中“a1”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
W
选自由以下组成的组：
S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
a2
‑
，其中“a2”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
X
选自由以下组成的组：
S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
a3
‑
，其中“a3”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R1选自由以下组成的组：
–
(CH2)
b
‑
H、
‑
CCl3、
‑
CF3、
苯基
、
异丙基
、
叔丁基
、
氯苯基
、
二氯苯基
、
甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“b”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R2选自由以下组成的组：
–
(CH2)
c
‑
H、
‑
CCl3、
‑
CF3、
苯基
、
异丙基
、
叔丁基
、
氯苯基
、
二氯苯基
、
甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“c”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；和“n”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数
。3.
如权利要求1所述的化学组合物，其进一步包含终止基组分，其中所述终止基组分选自由以下组成的组：
其中：
R4选自由以下组成的组：
H、
甲基
、
乙基
、
丙基
、
异丙基
、
苄基
、
异丁基
、
仲丁基和叔丁基；
R5选自由以下组成的组：
H、
甲基
、
乙基
、
丙基
、
异丙基
、
苄基
、
异丁基
、
仲丁基和叔丁基；
R6选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh
和
‑
(CH2)
q1
‑
，其中“q1”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R7选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh
和
‑
(CH2)
q2
‑
，其中“q2”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R8选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh
和
‑
(CH2)
q3
‑
，其中“q3”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R9选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh
和
‑
(CH2)
q4
‑
，其中“q4”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R
11
选自由以下组成的组：
S、O、NH、NMe、Net、NBn
和
NPh
；
R
12
选自由以下组成的组：
H、
甲基
、
乙基
、
丙基
、
异丙基
、
苄基
、
异丁基
、
仲丁基
、
叔丁基和
–
(CH2)
q5
‑
H
，其中“q5”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R
13
选自由以下组成的组：
H、
甲基
、
乙基
、
丙基
、
异丙基
、
苄基
、
异丁基
、
仲丁基
、
叔丁基和
–
(CH2)
q6
‑
H
，其中“q6”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；和
R
14
选自由以下组成的组：
H、
甲基
、
乙基
、
丙基
、
异丙基
、
苄基
、
异丁基
、
仲丁基
、
叔丁基和
–
(CH2)
q7
‑
H
，其中“q7”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数
。4.
如权利要求1所述的化学组合物，其进一步包含连接基组分
、
终止基组分和第一氨基酸组分，其中所述
GAP
组分是其中：
R4选自由以下组成的组：
H、
甲基
、
乙基
、
丙基
、
异丙基
、
苄基
、
异丁基
、
仲丁基和叔丁基；
R5选自由以下组成的组：
H、
甲基
、
乙基
、
丙基
、
异丙基
、
苄基
、
异丁基
、
仲丁基和叔丁基；
R6选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh
和
‑
(CH2)
p1
‑
，其中“p1”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R7选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh
和
‑
(CH2)
p2
‑
，其中“p2”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R8选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh
和
‑
(CH2)
p3
‑
，其中“p3”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R9选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh
和
‑
(CH2)
p4
‑
，其中“p4”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R
10
选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
和
NH
，其中“m”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；“j”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；和“k”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；所述连接基组分是其中：
Y
选自由以下组成的组：
S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh
和
O
；
W
是
‑
C(O)
‑
；
X
选自由以下组成的组：
S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
a3
‑
，其中“a3”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R1选自由以下组成的组：
–
(CH2)
b
‑
H、
‑
CCl3、
‑
CF3、
苯基
、
异丙基
、
叔丁基
、
氯苯基
、
二氯苯基
、
甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“b”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R2选自由以下组成的组：
–
(CH2)
c
‑
H、
‑
CCl3、
‑
CF3、
苯基
、
异丙基
、
叔丁基
、
氯苯基
、
二氯苯基
、
甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“c”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；和“n”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；所述第一氨基酸组分是其中
Z1选自由以下组成的组：
S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh、
‑
C(O)
‑
和
‑
(CH2)
d
‑
，其中“d”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
Z2选自由以下组成的组：
S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh、
‑
C(O)
‑
和
‑
(CH2)
e
‑
，其中“e”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；“f”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；“g”是选自0直至
30
的范围并且包括
30
的整数；
R3选自由以下组成的组：

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：赛德玛公司，
类型：发明
国别省市：