激活制造技术

本发明专利技术提供了激活

【技术实现步骤摘要】
激活LXR/RXR通路的试剂在制备治疗ALS的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及激活
LXR/RXR
通路的试剂在制备治疗
ALS
的药物中的应用
。

技术介绍

[0002]肌萎缩侧索硬化
(ALS)
是一种神经变性疾病，临床特点主要是以进行性的上下运动神经元的损害，这其中包括构音障碍
、
吞咽困难
、
肌肉萎缩
、
腱反射亢进
、
肌张力的增高，
ALS
患者平均生存期为2‑3年，主要死亡原因是疾病累及膈肌，进而引起呼吸衰竭
[1,2]。ALS
的高致死率及持续增高的发病率对公共卫生影响巨大，同时越来越多的研究及证据显示部分
ALS
患者中会出现不同程度认知功能障碍及行为学改变的症状
[3]，有些患者认知及行为障碍的严重程度会达到额颞叶痴呆
(Fronto temporal dementia
，
FTD)
的标准
。
额颞叶痴呆与肌萎缩侧索硬化可归于同一临床疾病谱
[4]，认知和行为障碍不但增加了
ALS
患者的临床异质性，认知和行为障碍对
ALS
患者预后是一个潜在的危险因素，最新临床研究及本项目组前期工作进一步发现：与无认知及行为障碍的
ALS
患者相比，出现认知障碍或行为障碍的
ALS
患者病程进展显著性加快，生存期明显减短，预后较差
[5,6]。
[0003]TDP
‑
43
是一种由反式激活反应
DNA
结合蛋白基因
(Transactive response DNA binding protein
，
TARDBP)
编码的泛素化蛋白，该蛋白主要参与前信使
RNA
的剪切稳定，蛋白转录及翻译过程的调节
[7]。
神经元胞浆中
TDP
‑
43
蛋白异常聚集存在于
50
％的
FTD
及
95
％的
ALS
患者中
[8]，研究提示
TDP
‑
43
蛋白的异常聚集同样存在于小胶质细胞中
[9]，该蛋白在胞质中的异常聚集是
FTD
与
ALS
的共同病理特征，研究证实
TDP
‑
43
蛋白可以通过异常的
caspases
蛋白裂解酶活性产生某些
25
～
35kDa
的
C
端片段，这些片段具有高度的细胞毒性，可使神经元细胞骨架破坏，并进一步产生运动神经元变性，从而导致
ALS
的发生和进展
[10]。
而
TDP
‑
43
‑
A315T
肌萎缩侧索硬化转基因小鼠模型可模拟出
FTD
及
ALS
两种病变病理改变及行为学改变
[11]。
[0004]细胞程序性坏死
(Necroptosis)
是近些年新发现的一种不同于传统凋亡并且受基因严格调控的程序性细胞死亡方式
[12]，
RIPK1
与
RIPK3
是同源的两类丝氨酸
/
苏氨酸酶，两者结合互相磷酸化并形成“坏死性小体”这一结构能够导致下游混合系激酶区域样蛋白
(MLKL)
的激活
[13]，
RIPK1
‑
RIPK3
‑
MLKL
轴介导的细胞程序性坏死在
ALS
中的作用和分子机制尚不明确，尤其是伴有认知和行为障碍的
ALS
患者中
。
[0005]本专利技术人前期血浆蛋白组学研究发现：相对于健康对照，
ALS
患者肝
X
受体及视黄酸
X
受体
(LXR/RXR)
通路显著性下调；相对于无认知障碍的
ALS
患者，认知障碍的
ALS
患者的该通路显著性下调
。
加入该通路激动剂
T0901317
或
RIPK1
抑制剂
Nec1
后，
TDP
‑
43
‑
A315T
转染的
NSC
‑
34
鼠神经元细胞中
TDP
‑
43
蛋白异常聚集显著减少，
RIPK1、RIPK3
及
MLKL
蛋白也显著性下降
。
本专利技术人提出假说：
ALS
患者
LXR/RXR
通路下调并进一步激活神经元细胞及小胶质细胞中
RIPK1
‑
RIPK3
‑
MLKL
轴介导的细胞程序性坏死，释放相关炎症因子，导致神经元细胞及小胶质细胞损伤，这种下调水平在认知障碍和行为障碍的患者中更为显著
。
基于此，本发
明拟将
LXR/RXR
通路的激活剂用于治疗
ALS。

技术实现思路

[0006]为了克服现有技术中的缺陷，本专利技术提供了激活
LXR/RXR
通路的试剂在制备治疗
ALS
的药物中的应用
。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]本专利技术是提供激活
LXR/RXR
通路的试剂在制备治疗
ALS
的药物中的应用
。
[0009]进一步地，上述激活
LXR/RXR
通路的试剂包括
T0901317。
[0010]进一步地，上述激活
LXR/RXR
通路的试剂可以实现如下功能：
[0011]减少
TDP
‑
43
蛋白在细胞质中的异常聚集；
[0012]减缓肌肉组织萎缩；
[0013]减少神经元细胞死亡数量；
[0014]改善形为学功能障碍；和
/
或
[0015]下调氧化应激
ROS
及相关炎症因子水平
。
[0016]进一步地，上述激活
LXR/RXR
通路的试剂通过抑制
RIPK1
‑
RIPK3
‑
MLKL
轴介导的细胞程序性坏死在上述药物中发挥治疗
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
激活
LXR/RXR
通路的试剂在制备治疗
ALS
的药物中的应用
。2.
根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述激活
LXR/RXR
通路的试剂包括
T0901317。3.
根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述激活
LXR/RXR
通路的试剂可以实现如下功能：减少
TDP
‑
43
蛋白在细胞质中的异常聚集；减缓肌肉组织萎缩；减少神经元细胞死亡数量；改善形为学功能障碍；和
/
或下调氧化应激
ROS
及相关炎症因子水平
。4.
根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述激活
LXR/RXR
通路的试剂通过抑制
RIPK1
‑
RIPK3
‑
MLKL
轴介导的细胞程序性坏死在所述药物中发挥治疗
ALS
作用
。5.
根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂
。6.
...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐周伟，
申请(专利权)人：上海市第六人民医院，
类型：发明
国别省市：