用于治疗或预防冠状病毒感染和/或COVID-19细胞因子风暴的MEK抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗冠状病毒感染和/或治疗或预防COVID

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防冠状病毒感染和/或COVID
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19细胞因子风暴的MEK抑制剂


[0001]本专利技术涉及MEK抑制剂用于治疗或预防冠状病毒感染和/或治疗或预防COVID
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19细胞因子风暴中的用途。

技术介绍

[0002]冠状病毒组由属于冠状病毒科的包膜正链RNA病毒组成，包括称为α
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、β
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、γ
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和δ冠状病毒的亚型。α和β会影响哺乳动物，而γ会影响鸟类，δ能够影响二者。冠状病毒家族包括几个众所周知的致病成员。β冠状病毒家族迄今为止对人类构成最大危险，并且现在包括最著名的病毒靶标，包括2003年造成774人死亡的严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS
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CoV)、2012年造成858人死亡的中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
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CoV)以及出现的最新形式的新型冠状病毒(SARS
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CoV
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2)，其在2020年5月初已经在全世界造成超过250,000例死亡。总之，冠状病毒对人类生命造成了持续且不断发展的威胁。
[0003]尽管冠状病毒的不同亚型能够感染不同的宿主类型，但病毒的总体生化结构是相似的。冠状病毒经历频繁重组。如上所述，SARS
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CoV
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2是沙贝病毒亚属(β
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CoV谱系B)的成员。它的RNA序列的长度大约30,000个碱基，对于冠状病毒来说相对较长。它的基因组几乎完全由蛋白质编码序列组成，这是与其它冠状病毒共有的特征。SARS
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CoV
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2在已知的β冠状病毒中是独特的，因为它结合了弗林蛋白酶切割的多元位点，这是已知的会增加其它病毒的致病性和传播性的特征。截止2020年1月12日，中国疾病预防控制中心(CCDC)和其它机构报道，已经从武汉分离出SARS
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CoV
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2的五个基因组；截止2020年1月30日，基因组数目增加到42。对这些样品的系统进化分析显示它们“与相对于共同祖先最多七个突变高度相关”，这意味着第一次人类感染发生在2019年11月或12月。截止2020年5月7日，在六大洲采集的4,690个SARS
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CoV
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2基因组已经公开。从分离株Wuhan
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Hu
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1测序的第一个SARS
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CoV
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2基因组NCBI登录号为86693，被认为代表野生型SARS
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CoV
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2。在2020年7月，科学家报道，具有刺突蛋白变体G614的更具感染性的SARS
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CoV
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2变体已经替代D614，成为该流行病的主要形式。SARS
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CoV
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2有数千种变体，其中几种被认为在不同区域越来越占优势，例如英国变体B.1.1.7，南非变体B.1.351，巴西变体P.1和P.2或印度变体B.1.617。
[0004]尽管目前正在尝试开发抗人致病性冠状病毒感染且特别是抗SARS
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CoV
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2的疫苗，但仍需要提供替代的或改进的组合物和方法，用于治疗和/或预防由人致病性冠状病毒引起的疾病，尤其是鉴于新出现的病毒变体的情况下。
[0005]2019/2021年由SARS
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CoV
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2引起的COVID
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19大流行清楚地表明，冠状病毒对全球健康系统具有强烈的影响。没有预防性接种可用，仅有一种抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir)被临时批准用于COVID
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19，但现在被认为仅有中等效果。到2021年5月，开发了几种疫苗，并且2020年底开始可用。预计到2021年底，全世界将有一定比例的人口接种疫苗，然而，目前尚不清楚2021年批准的接种疫苗在多大程度上对目前和新出现的SARS
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CoV
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2变体，如英国变体B.1.1.7、南非变体B.1.351、巴西变体P.1和P.2或印度变体B.1.617有
效。因此，SARS
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CoV
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2变异体可能继续出现并导致COVID
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19。尽管已经进行了各种尝试以用可利用的药物治疗COVID
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19，但迄今为止没有一种非常成功。这突出迫切需要其它的有效的抗病毒药物，以在总体上更好地控制一般冠状病毒，特别是SARS
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CoV
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2的感染。值得注意的是，在大流行的早期，当没有疫苗可用时，抗病毒药物是独立的治疗方法。这同样适用于疫苗无效的病毒变体。
[0006]在COVID
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19的病例中，SARS
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CoV
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2感染的临床谱似乎很广，包括无症状感染、轻度上呼吸道疾病和严重的病毒性肺炎伴呼吸衰竭甚至死亡，许多患者住院治疗。使用3阶段分类系统被广泛接受，认识到COVID
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19疾病表现出严重性增加的三个级别，其对应于不同的临床发现、治疗反应和临床结果。尽管感染原始SARS
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CoV
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2病毒的数量很高，但是所有阳性检测患者中80％仅经历轻微症状，20％的患者显示低氧血症症状，导致住院治疗，并且仅有5％的患者需要在重症监护病房(ICU)接受治疗。然而，这些统计数据不一定适用于新出现的病毒变体，特别是印度变体似乎导致更高数量的具有严重低氧血症症状的患者，需要住院治疗和重症监护。为了治疗COVID
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19，了解感染阶段很重要。Hasan等人在题目为“自然和免疫抑制状态下的COVID
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19疾病：临床
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治疗分期方案”中总结了这些阶段，总结如下。
[0007]初期，称为第I阶段，是轻度感染，发生在接种和疾病早期建立时。对于大多数人来说，这涉及一段潜伏期，伴随有一些天的轻微且通常非特异性的症状，例如不适、发烧和干咳。在能够将病毒限制在COVID
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19这一阶段的患者中，预后和恢复是极好的。在这个阶段的治疗主要针对症状缓解。如果抗病毒治疗被证明是有益的，则在该阶段期间针对选定的患者可能会缩短症状的持续时间，使传染性最小化，并且防止病情恶化。此外，早期作用的抗病毒药物将有助于预防无症状或第I阶段COVID
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19患者的疾病进展。由于常规检测的增加，鉴定出更多无症状的患者，其可以从预防性治疗中受益，以避免疾病进展。目前，没有对无症状或第I阶段COVID
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19患者的治疗方法。另外，已知没有预防性或预防性治疗可用于已经与SARS
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CoV
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2阳性的人有紧密接触的情况。
[0008]在第二阶段中，称本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗人受试者中由冠状病毒引起的疾病的方法中的MEK抑制剂，其中所述人受试者是住院的。2.根据权利要求1所述的用于所述用途的MEK抑制剂，其中所述疾病是急性呼吸系统疾病。3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的MEK抑制剂，其中所述冠状病毒是SARS
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CoV、SARS
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CoV
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2或MERS。4.根据权利要求3所述的用于所述用途的MEK抑制剂，其中所述冠状病毒是SARS
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CoV
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2，并且所述患者患有COVID
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19。5.根据权利要求4所述的用于所述用途的MEK抑制剂，其中所述COVID
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19是II期COVID
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19。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于所述用途的MEK抑制剂，其中所述MEK抑制剂选自PD
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0184264、CI
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1040、GSK
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1120212、GDC
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0973、比美替尼(Binimetinib)、司美替尼(Selumetinib)、PLX
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4032、AZD6244、AZD8330、AS
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703026、RDEA
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119、RO
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5126766、RO
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4987655、PD
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0325901、TAK
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733、AS703026、PD98059和PD184352或其药学上可接受的盐或代谢物。7.根据权利要求6所述的用于所述用途的MEK抑制剂，其中所述MEK抑制剂是PD
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0184264或其药学上可接受的盐，其中PD
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0184264或其药学上可接受的盐优选以100至1000mg、优选300至900mg、最优选300、600或900mg的剂量每日一次施用于人受试者。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的用于所述用途的MEK抑制剂，其中所述患者罹患由SARS
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CoV
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2引起的COVID
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19。9.根据权利要求8所述的用于所述用途的MEK抑制剂，其中SARS
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CoV
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2是变体，优选选自D614G、B.1.1.7、B.1.351、P1、P2、B.1.617、B.1.427、B.1.429、B.1.525或B.1.526。10.根据权利要求8或9所述的用于所述用途的MEK抑制剂，其中所述COVID
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19是II期COVID
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19。11.根据权利要求10所述的用于所述用途的MEK抑制剂，其中所述MEK抑制剂PD
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0184264在入院后连续1至21天、优选连续5至18天或连续7至14天施用于人受试者。12.根据权利要求7至11中任一项所述的用于所述用途的MEK抑制剂，其中所述MEK抑制剂PD
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0184264以口服剂型施用于所述人受试者。13.根据权利要求1至12中任一项所述的用于所述用途的MEK抑制剂，其中所述冠状病毒对先前的抗病毒治疗有抗性，其中所述先前的抗病毒治疗优选施用瑞德西韦。14.根据权利要求1
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13中任一项所述的用于所述用途的MEK抑制剂，其中所述住院的人受试者超过60岁或属于冠状病毒的极高风险或高风险组。15.用于治疗或预防SARS

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：归属疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：