一种合成海博麦布关键中间体的新方法技术

本发明专利技术提供海博麦布中间体及其制备方法

【技术实现步骤摘要】
一种合成海博麦布关键中间体的新方法


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及海博麦布及海博麦布关键中间体
(Z)
‑5‑
(4
‑
氟苯基
)
‑6‑
羟基
‑
己
‑4‑
烯酸的制备，用于制备该关键中间体
(Z)
‑5‑
(4
‑
氟苯基
)
‑6‑
羟基
‑
己
‑4‑
烯酸的中间体式
III
化合物及该中间体式
III
化合物的制备方法
。
[0002]
技术介绍

[0003]海博麦布
(HS
‑
25)
是降胆固醇药，具有如下所示结构：
[0004][0005]WO2011017907
公开的海博麦布
(HS
‑
25)
的合成路线长，限制了海博麦布的工业化生产
。
[0006]WO2015188727
公开了制备海博麦布的方法，同时公开了式
V
所示的中间体
(Z)
‑5‑
(4
‑
氟苯基
)
‑6‑
羟基
‑
己
‑4‑
烯酸，
[0007][0008]WO2015188727
公开的中间体
(Z)
‑5‑
(4/>‑
氟苯基
)
‑6‑
羟基
‑
己
‑4‑
烯酸的合成方法存在危险性较大，操作复杂，收率较低，成本较高的问题
。
[0009]WO2022262768
公开的中间体
(Z)
‑5‑
(4
‑
氟苯基
)
‑6‑
羟基
‑
己
‑4‑
烯酸采用
Shapiro
反应，采用二甲基砜作为二氧化碳吸收剂，常压反应，反应和后处理时间长，产生大量的固废
。
在羧酸还原过程中，第一种方法是先制成酸酐然后还原，该酸酐法制备式
V
，摩尔收率只有
40.9
％，收率太低；第二种方法是先将羧酸制成酰氯，该反应后处理比较复杂，且在后处理过程中，产物容易降解，后续酰氯还原需要在
‑
50℃
的低温下进行，反应条件苛刻，总摩尔收率低
。
因此
WO2022262768
公开的中间体
(Z)
‑5‑
(4
‑
氟苯基
)
‑6‑
羟基
‑
己
‑4‑
烯酸的合成方法存在操作复杂
、
中间产物容易降解
、
反应条件苛刻，设备要求高
、
能耗巨大
、
成本较高的问题，从而限制了该方法在海泽麦布大规模生产中的应用
。
[0010]因此需要开发一种新的海博麦布及海博麦布关键中间体
(Z)
‑5‑
(4
‑
氟苯基
)
‑6‑
羟基
‑
己
‑4‑
烯酸的制备方法，以克服现有方法存在的问题
。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的之一是提供了一种新颖的海博麦布的中间体式
III
化合物及其制备方法：
[0012][0013]在本专利技术的第一方面，提供了一种式
III
化合物：
[0014][0015]其中，
R
选自
C1‑
C7烷基
、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5，优选为
C1‑
C4烷基
、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5，更优选为
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5。
[0016]在本专利技术的另一方面，提供了一种制备式
III
化合物的方法，所述方法包括：式
II
化合物与三聚氰氯反应得到式
III
化合物：
[0017][0018]其中，
R
选自
C1‑
C7烷基
、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5，优选为
C1‑
C4烷基
、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5，更优选为
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5。
[0019]该反应中式
II
化合物与三聚氰氯的摩尔比为
1∶1
～3，优选
1∶1。
[0020]该反应的温度为
‑
10℃
～
50℃
，优选为
0℃
～
30℃。
[0021]该反应的溶剂为二氯甲烷
、
甲苯或四氢呋喃，优选为二氯甲烷或甲苯
。
[0022]在本专利技术的另一方面，提供了一种制备式
II
化合物的方法，所述方法包括：式
I
化合物在碱性条件下与
CO2加热加压反应得到式
II
化合物：
[0023][0024]其中，
R
选自
C1‑
C7烷基
、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5，优选为
C1‑
C4烷基
、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5，更优选为
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种式
III
化合物：其中，
R
选自
C1‑
C7烷基
、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5，优选为
C1‑
C4烷基
、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5，更优选为
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5。2.
一种制备权利要求1所述的式
III
化合物的方法，所述方法包括：式
II
化合物与三聚氰氯反应得到式
III
化合物：其中，
R
选自
C1‑
C7烷基
、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5，优选为
C1‑
C4烷基
、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5，更优选为
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5。3.
如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式
II
化合物与三聚氰氯的摩尔比为
1∶1
～3，优选
1∶1。4.
如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为
‑
10℃
～
50℃
，优选为
0℃
～
30℃。5.
如权利要求2～4任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂为二氯甲烷
、
甲苯或四氢呋喃，优选为二氯甲烷或甲苯
。6.
一种由权利要求1所述的式
III
化合物制备式
V
化合物的方法，所述方法包括：步骤1：式
III
化合物经还原反应得到式
IV
化合物；
步骤2：步骤1得到式
IV
化合物经水解反应得到式
V
化合物：其中，
R
选自
C1‑
C7烷基
、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5，优选为
C1‑
C4烷基
、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5，更优选为
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5。7.
如权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤1中，所述还原反应的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，优选为硼氢化钠
。8.
如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，在步骤1中，所述还原反应的还原剂与式
III
化合物的摩尔比为1～
10∶1
，优选
1.1
～
3.0∶1。9.
如权利要求6～8任一项所述的方法，其特征在于，在步骤1中，所述还原反应的温度为：
‑
10℃
～
50℃
，优选
‑
5℃
～
30℃
，更优选
‑
5℃
～
5℃。10.
如权利要求6～9任一项所述的方法，其特征在于，在步骤2中，水解反应所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠
。11.
如权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤1之前还包括如下步骤：步骤
1”：式
II
化合物与三聚氰氯反应得到式
III
化合物：其中，
R
选自
C1‑
C7烷基
、
‑
CH2CH
＝
CH2或
‑
CH2‑
C6H5，优选为

【专利技术属性】
技术研发人员：杨志清，刘自兵，杜加秋，许德洲，马永正，戴连科，王遥俊，吴忠伟，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：