一种吉法酯的制备方法技术

本发明专利技术提供一种吉法酯的制备方法，包括：将橙花叔醇、原乙酸三乙酯和酸催化剂混合后加热，得到第一中间产物；向碱的乙醇溶液中加入第一中间产物，加热得到第二中间产物；将第二中间产物用水溶解，然后将调节溶液ｐＨ值至１～４，得到第三中间产物；将第三中间产物用有机溶剂溶解后加入香叶醇，加热得到吉法酯。采用本发明专利技术提供的方法制备吉法酯，在生产过程中使用的溶剂以及产生的副产物均具有低毒性，并且反应中生成的乙醇还可重复利用，因此可以减少对环境造成的污染并提高原料利用率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，特别涉及。
技术介绍
吉法酯(Gefarnate)化学名为(4E，8E) _5，9，13-三甲基_4，8，12-十四三烯 酸-(2E) -3，7- 二甲基-2，6-辛二烯酯，其化学结构式如式VII所示。<formula>formula see original document page 3</formula>吉法酯是具有异戊二烯结构的化合物，为脂溶性油状物质。吉法酯具有调整胃肠 机能，增强胃黏膜的保护作用，可节制胃酸、除胃气、去胃胀、除胃痛，因此被广泛应用于治 疗胃肠胀气、胃溃疡和十二指肠溃疡等胃肠疾病。中国专利CN101475476A公开了一种吉法酯的合成方法，此方法的第一步反应和 第二步反应的副产物中均含有甲醇，甲醇具有较大的毒性且易挥发，人体吸入甲醇蒸汽后 会对呼吸道粘膜造成损害并影响视力，同时第二步反应中使用的溶剂N，N 二甲基甲酰胺 (DMF)也具有较大毒性并且不易除净。因此，采用上述方法制备吉法酯对环境的污染程度尚ο
技术实现思路
为了解决以上技术问题，本专利技术提供，采用本专利技术提供的 方法制备吉法酯，在生产过程中使用的溶剂以及产生的副产物均具有低毒性，进而减少对 环境造成的污染，所述吉法酯的制备方法包括a)、将橙花叔醇、原乙酸三乙酯和酸催化剂混合后加热，得到式III结构的第一中间产物；<formula>formula see original document page 3</formula>b)、向碱的乙醇溶液中加入第一中间产物后加热，得到式IV结构的第二中间产物；<formula>formula see original document page 4</formula>c)、将第二中间产物用水溶解，然后将调节溶液PH值至1 4，得到式V结构的第 三中间产物；<formula>formula see original document page 4</formula>d)、将第三中间产物用有机溶剂溶解后加入香叶醇加热，得到吉法酯。优选的，步骤a中橙花叔醇与原乙酸三乙酯的混合比例按摩尔计为1 1.5 3 · 5 ο优选的，所述酸催化剂为异丁酸。优选的，所述酸催化剂与橙花叔醇的质量比为1 10 20。优选的，步骤a中的加热温度为130°C 160°C。优选的，步骤b中碱的乙醇溶液为氢氧化钠的乙醇溶液或氢氧化钾的乙醇溶液。优选的，步骤b中加入的第一中间产物与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为 1 1. 1 1. 8。优选的，步骤b的加热温度为60°C 90°C。优选的，步骤d中香叶醇与所述第二中间产物的摩尔比为1 1. 1 2. 0。优选的，步骤d中的加热温度为130°C 160°C。本专利技术提供，它先是以橙花叔醇和原乙酸三乙酯为原料制 备出第一中间产物，此步反应的副产物为乙醇，不仅无毒而且回收还可直接用于下步反应； 然后将第一中间产物加入碱的乙醇溶液中进行水解反应，此步反应使用的溶剂毒性低，并 且醇可直接采用上步回收的乙醇。因此采用本专利技术提供的方法制备吉法酯，可以提高原料 利用率，并且制备过程使用的溶剂毒性较低，同时还能减少有毒副产物的生成，环保性高。具体实施例方式为了进一步了解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点，而不是对本专利技术权利要求的 限制。本专利技术实施例公开了，包括a)、将橙花叔醇、原乙酸三乙酯和酸催化剂混合后加热，得到式III结构的第中间 产物；<formula>formula see original document page 5</formula>b)、向碱的乙醇溶液中加入第一中间产物后加热，得到式IV结构的第二中间产 物；<formula>formula see original document page 5</formula>C)、将第二中间产物用水溶解，然后调节溶液PH值至1 4，得到式V结构的第三 中间产物；<formula>formula see original document page 5</formula>d)、将第三中间产物用有机溶剂溶解后加入香叶醇加热，得到吉法酯。步骤a的反应式为<formula>formula see original document page 5</formula>按照本专利技术，橙花叔醇I和原乙酸三乙酯II的摩尔比优选为为1 1.5 3. 5，加 热温度优选为130°C 160°C，反应时间为5小时 20小时，得到第一中间产物III。所述酸 催化剂可以为乙酸、丙酸或异丁酸，本专利技术优选采用异丁酸，因为异丁酸沸点较高，可防止 在反应过程中挥发而影响反应速率，异丁酸与橙花叔醇I的质量比优选为1 10 20。将 第一中间产物III进行提纯可以为本领域技术人员熟知的方法，具体可以为减压回收副 产物乙醇、未反应的橙花叔醇、原乙酸三乙酯和异丁酸，减压收集130°C 160°C /0. 4mmHg 的馏分得到第一中间产物E，E-法尼基乙酸乙酯IV。步骤b的反应式为<formula>formula see original document page 6</formula>按照本专利技术，碱的乙醇溶液优选为氢氧化钠的乙醇溶液或氢氧化钾的乙醇溶液， 其中氢氧化钠或氢氧化钾与第一中间产物III的摩尔比优选为1.1 1.8 1，加热温度优 选为60°C 90°C，反应时间为1 3小时，得到第二中间产物IV。将第二中间产物提纯的 方法可以为本领域技术人员熟知的方法，具体为减压回收副产物乙醇至干后用乙醚打浆， 然后离心分离得到白色固体，即为第二中间产物IV。步骤c中调节溶液PH值至1 4的过程优选为向溶液中加入硫酸将溶液酸化至 PH值为1 4，得到第三中间产物V，此步反应的方程式为<formula>formula see original document page 6</formula>将第三中间产物V进行提纯的方法可以为本领域技术人员熟知的方法，具体为 加入乙醚进行萃取后洗涤、干燥，减压回收乙醚得到第三中间产物V。步骤d的反应式为<formula>formula see original document page 6</formula>按照本专利技术，此步中使用的有机溶剂可以为二甲苯或二甲醚，优选为二甲苯，第三 中间产物V与香叶醇VI的摩尔比优选为1. 1 2. 0 1，加热温度优选为130°C 160°C， 反应时间为8 15小时，得到吉法酯VII。将吉法酯VII进行提纯的方法可以为本领域技 术人员熟知的方法，具体可以为减压回收有机溶剂和未反应香叶醇，向残余液中加入饱和 碳酸氢钠溶液搅拌，加入乙醚萃取、洗涤、干燥、过滤，减压回收乙醚，残余液中加入硅胶搅 拌均勻后蒸干，然后上60目 100目的硅胶柱，洗脱液为质量比为30 70的正己烷和异 丙醚，收集产物洗脱液并回收有机溶剂得到淡黄本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吉法酯的制备方法，包括：　　ａ）、将橙花叔醇、原乙酸三乙酯和酸催化剂混合后加热，得到式Ⅲ结构的第一中间产物；　　＊＊＊　Ⅲ　　ｂ）、向碱的乙醇溶液中加入第一中间产物后加热，得到式Ⅳ结构的第二中间产物；　　＊＊＊　Ⅳ　　ｃ）、将第二中间产物用水溶解，然后将调节溶液ＰＨ值至１～４，得到式Ⅴ结构的第三中间产物；　　＊＊＊　Ⅴ　　ｄ）、将第三中间产物用有机溶剂溶解后加入香叶醇加热，得到吉法酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈精慧，蔡郴花，李仁祥，张燕，冯新侠，黄国雁，
申请(专利权)人：蔡伦，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]