一种制造技术

本发明专利技术涉及一种

【技术实现步骤摘要】
一种(R)
‑4‑
取代六氢嘧啶化合物的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，特别涉及一种
(R)
‑4‑
取代六氢嘧啶化合物的合成方法
。

技术介绍

[0002]手性六氢嘧啶结构普遍存在于许多天然生物碱和生物活性化合物中，具有广泛的药理性质，包括抗癌活性
、
钙通道抑制
、
抗炎活性
、
抗菌活性等
。
一些六氢嘧啶本身可作为有用的氮杂卡宾金属配合物，同时也可衍生为手性的
1,3
‑
二胺片段，在不对称催化中作为金属配合物
。
[0003]不对称氢化作为制备光学活性化合物最直接和有效的方法之一，已成功地用于不同类型的芳香化合物，包括喹啉
、
异喹啉
、
喹喔啉
、
吲哚
、
吡咯
、
呋喃
、
咪唑和芳香碳环等，具有优异的对映选择性
。
目前关于不对称氢化合成手性六氢嘧啶结构的报道较少，
Kuwano
等
(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,2393
‑
2396)
首次使用铱催化剂与含二茂铁的手性二膦配体
(Josiphos)
不对称催化4‑
甲基
‑2‑
苯基嘧啶合成手性的四氢嘧啶，然而，需要亚化学计量的路易斯酸作为活化剂，且未实现嘧啶的完全氢化
。Zhou
等
(Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,5853
‑
5857)
报道了高效钯催化的2‑
羟基嘧啶的不对称氢化，成功的关键是2‑
羟基嘧啶的羟基
‑
氧代互变异构导致一定的芳香性损失
。
然而，为了获得满意的产率和对映体选择性，需要苛刻的条件
(1000psi
，
80℃)
和高负载钯催化剂
(3
‑
5mol
％
)。
此外，对于一些体积较大的底物，特别是
4,6
‑
二取代的2‑
羟基嘧啶，反应性降低
。
同年该课题组
(Org.Lett.2018,20,6415
‑
6419)
使用铱催化剂不对称氢化2‑
羟基嘧啶为手性环状脲，但需要添加剂促使2‑
羟基嘧啶的羟基
‑
氧代互变异构
。2019
年，
Zhou
等
(J.Org.Chem.2019,84,4435
‑
4442)
使用
Hantzsch
酯或二氢菲啶作为氢源，报道了2‑
羟基嘧啶的手性磷酸催化转移氢化，提供了手性
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
2(1H)
‑
酮
(DHPMs)
，然而，对于烷基取代的底物对映选择性降低
。
[0004]因此，开发一种工艺简单
、
成本低廉
、
环境友好的
(R)
‑4‑
取代六氢嘧啶化合物
(I)
的制备方法具有重要的意义
。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的不足，本专利技术开发了一种工艺简单
、
高效
、
成本低廉
、
环境友好的
(R)
‑4‑
取代六氢嘧啶化合物的合成方法
。
[0006]基于此，本专利技术提供了一种
(R)
‑4‑
取代六氢嘧啶化合物的合成方法，所述
(R)
‑4‑
取代六氢嘧啶化合物的结构式为：
[0007]所述合成方法的反应通式为：
[0008][0009]所述反应通式中：
X
为卤素；
R1为
C1～
C5烷基
、C1～
C5环烷基或芳基中的任意一种；
R2位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且为氢
、
直链或支链
C1～
C5烷基
、
直链或支链
C1～
C3烷氧基
、
卤素中的任意一种；
[0010]所述合成方法的过程为：在铱金属催化剂前体和手性双膦配体的作用下，式
(II)
的嘧啶鎓盐化合物在有机溶剂中进行不对称氢化反应，制得式
(I)
的
(R)
‑4‑
取代六氢嘧啶化合物
。
[0011]进一步地，所述不对称氢化反应中，式
(II)
的嘧啶鎓盐化合物
、
铱金属催化剂前体
、
手性双膦配体摩尔比为
1:(0.01
～
0.05):(0.02
～
0.1)。
[0012]优选地，式
(II)
的嘧啶鎓盐化合物
、
铱金属催化剂前体
、
手性双膦配体摩尔比为
1:(0.01
～
0.03):(0.02
～
0.06)。
[0013]进一步地，所述铱金属催化剂前体包括甲氧基
(
环辛二烯
)
合铱二聚体
、1,5
‑
环辛二烯氯化铱二聚体
、
双
(
环辛烯
)
氯化铱二聚体
、
双
(1,5
‑
环辛二烯
)
铱四
[3,5
‑
双
(
三氟甲基
)
苯基
]硼酸
、(1,5
‑
环辛二烯
)(
嘧啶
)(
三环己基膦
)
铱六氟磷酸盐
、
双
(1,5
‑
环辛二烯
)
四氟硼酸铱
、
二氯
(
五甲基环戊二烯基
)
合铱二聚体
、1,5
‑
环辛二烯
(
六氟乙酰丙酮
)
铱
、
氯二
(
环辛烯
)
铱二聚体
、
氯
(1,5
‑
环辛二烯
)(1,10
‑
菲咯啉
)
铱
、
二
(1,5
‑
环辛二烯
)
二
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
(R)
‑4‑
取代六氢嘧啶化合物的合成方法，其特征在于，所述
(R)
‑4‑
取代六氢嘧啶化合物的结构式为：所述合成方法的反应通式为：所述反应通式中：
X
为卤素；
R1为
C1～
C5烷基
、C1～
C5环烷基或芳基中的任意一种；
R2位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且为氢
、
直链或支链
C1～
C5烷基
、
直链或支链
C1～
C3烷氧基
、
卤素中的任意一种；所述合成方法的过程为：在铱金属催化剂前体和手性双膦配体的作用下，式
(II)
的嘧啶鎓盐化合物在有机溶剂中进行不对称氢化反应，制得式
(I)
的
(R)
‑4‑
取代六氢嘧啶化合物
。2.
根据权利要求1所述的一种
(R)
‑4‑
取代六氢嘧啶化合物的合成方法，其特征在于：所述不对称氢化反应中，式
(II)
的嘧啶鎓盐化合物
、
铱金属催化剂前体
、
手性双膦配体摩尔比为
1:(0.01
～
0.05):(0.02
～
0.1)。3.
根据权利要求1所述的一种
(R)
‑4‑
取代六氢嘧啶化合物的合成方法，其特征在于：所述铱金属催化剂前体包括甲氧基
(
环辛二烯
)
合铱二聚体
、1,5
‑
环辛二烯氯化铱二聚体
、
双
(
环辛烯
)
氯化铱二聚体
、
双
(1,5
‑
环辛二烯
)
铱四
[3,5
‑
双
(
三氟甲基
)
苯基
]
硼酸
、(1,5
‑
环辛二烯
)(
嘧啶
)(
三环己基膦
)
铱六氟磷酸盐
、
双
(1,5
‑
环辛二烯
)
四氟硼酸铱
、
二氯
(
五甲基环戊二烯基
)
合铱二聚体
、1,5
‑
环辛二烯
(
六氟乙酰丙酮
)
铱
、
氯二
(
环辛烯
)
铱二聚体
、
氯
(1,5
‑
环辛二烯
)(1,10
‑
菲咯啉
)
铱
、
二
(1,5
‑
环辛二烯
)
二
‑
M
‑
甲氧基二铱
、(
甲基环戊二炔
)(1,5
‑
环辛二烯
)
铱
、
六氟磷酸
(
三环已基膦
)(1,5
‑
环辛二烯
)(
吡啶
)
合铱
、
碳双
(
三苯基膦
)
氯化铱
、...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，唐培，陈煜，杨智，陈函琳，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：