一种手性环状单萜衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术涉及一种手性环状单萜衍生物的合成方法。具体地说芳香杂环化合物与异戊二烯在零价镍催化剂和手性氮杂环卡宾配体的作用下发生反应。本发明专利技术通过简洁安全的步骤得到一系列手性环状单萜衍生物。列手性环状单萜衍生物。

【技术实现步骤摘要】
一种手性环状单萜衍生物及其合成方法


[0001]本专利技术涉及一种非天然手性环状单萜衍生物的合成方法。

技术介绍

[0002]萜类化合物是植物次生代谢产物中最大的一个家族，在自然界中广泛分布，由若干个异戊二烯单元组成的化合物及其衍生物。自然界利用异戊烯基焦磷酸和二甲基烯丙基焦磷酸经各种萜类合成酶合成各种单萜及及其衍生物。尽管自然界已经进化了数百万年，但代表性的环状单萜骨架只有七个，制约着化合物多样性的发展。异戊二烯作为廉价的大宗化学品，将其作为精细化学品合成原料已经吸引了科研界以及工业界的广泛关注，由异戊二烯直接转化为萜类化合物不仅有助于大宗化学品异戊二烯的有效选择性转化，也为萜类化合物的多样性合成提供了指导。
[0003]与传统的单萜衍生物合成相比，本专利技术所用的路线简洁，原料廉价易得，一步即可得到目标产物，产物对映选择性，区域选择性以及化学选择性优异。生成的环状单萜骨架为非天然骨架，不仅丰富了萜类化合物的多样性，也为萜类化合物的仿生合成奠定了基础。
[0004]总之，本文描述了一种步骤简洁，条件温和，非天然环状单萜的对映选择性方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种非天然手性环状单萜衍生物的合成方法。
[0006][0007]反应方程式1：手性环状单萜衍生物的合成方法
[0008]具体操作步骤如下：
[0009]于反应器中进行反应，惰性气体保护下依次加入芳香杂环化合物1、异戊二烯2、镍催化剂、氮杂环卡宾配体、添加剂、溶剂，在100℃反应，反应时间24小时；反应结束后，分离得到手性环状单萜衍生物3。
[0010]其中芳香杂环化合物包括嘌呤衍生物或咪唑衍生物中的一种或二种。具体结构为:
[0011][0012][0013]芳香杂环化合物与异戊二烯的摩尔用量比为1:8
‑
1:4，优选比为1:6
‑
1:4。
[0014]镍催化剂为双(1,5
‑
环辛二烯)镍，乙酰丙酮镍，氯化镍，溴化镍，氟化镍中的一种或两种以上；优选双(1,5
‑
环辛二烯)镍；镍催化剂用量为1
‑
10％摩尔当量(相对于芳香杂环化合物)，优选1
‑
5％摩尔当量。
[0015]添加剂为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇锂，甲醇锂，异丙醇钠，碳酸钾中的一种或两种以上；优选乙醇钠，叔丁醇钠，异丙醇钠；添加剂的用量为10
‑
100％摩尔当量(相对于芳香杂环化合物)，优选80
‑
100％摩尔当量。
[0016]溶剂改为甲苯，正己烷，二氯甲烷，氮甲基吡咯烷酮，乙腈，1,4
‑
二氧六环，乙酸乙酯三氟甲苯中的一种或两种以上；优选甲苯，氮甲基吡咯烷酮，正己烷和三氟甲苯，溶剂的用量为每毫摩尔芳香杂环化合物1用溶剂5
‑
10毫升，优选5
‑
6毫升。
[0017]氮杂环卡宾配体为下述中的一种或两种，L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7结构如下所示。优选为L7，氮杂环卡宾配体用量为1
‑
10％摩尔当量(相对于芳香杂环化合物)，优选1
‑
5％摩尔当量。
[0018][0019]本专利技术有以下优点：
[0020]首先，反应原料芳香杂环化合物、异戊二烯均简单、易得。其次，反应条件温和安全，反应步骤简洁高效。最后，所得产物为一类新颖的非天然手性环状单萜衍生物，产率和对映选择性优异。
具体实施方式
[0021]为了更好地理解本专利技术，通过以下实例进行说明，实施例1
‑
40的反应原料及结果见表1。
[0022]表1不同芳香杂环化合物的反应结果
[0023][0024][0025][0026][0027][0028][0029][0030][0031]由表1结果可以看出：不同的芳香杂环化合物均能与异戊二烯在镍催化剂和手性氮杂环卡宾配体的作用下，高产率、高对映选择性地转化为手性环状单萜衍生物。
[0032]实施例1
[0033]于反应器中进行反应，依次加入芳香杂环化合物1a(0.2mmol)、异戊二烯2a(0.8mmol)、双 (1,5
‑
环辛二烯)镍Ni(COD)2(0.01mmol)、氮杂环卡宾L7(0.01mmol)，乙醇钠(0.2mmol)、甲苯(1.0 mL)于100℃下反应，反应时间24小时；反应结束后，经过柱层析分离得到手性环状单萜衍生物3a收率为96％，ee值为93％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
[0034]化合物3a具有很好的抑制单胺氧化酶B型的活性，IC50值为5.43
±
1.32μM。具体操作为：磷酸钾缓冲液(浓度为100Mm，pH值为7.4)作为酶促反应的介质溶液，化合物3a溶解在DMSO中，浓度梯度范围为0.003
‑
100μM(分别取0.01，0.1，1.0，10.0，100.0μM采样)，然后再转移到上述介质溶液中，使得最终DMSO质量分数为4％作为酶促反应的共溶剂，反应介质中含有犬尿素作为底物 (1.0M)，单胺氧化酶B浓度为30μM，反应(500μL)在37℃下进行30分钟，加入400μL的氢氧化钠溶液(2M)和1000μL的水来终止反应。由单胺氧化酶B催化产生的4
‑
羟基喹啉通过荧光光谱进行测量(激发光波长310nm，发射光波长为400nm)。最终通过校准曲线(纵坐标为反应速率(即产物的生成速率)，横坐标3a浓度的对数)拟合得出IC50值。
[0035]检测数据如下：
[0036]3a:white solid,melting point:128
‑
129℃,63.1mg,96％yield,93％ee,[α]20D
＝ +26.00(c 1.05,CHCl3),R
f
＝0.51(PE/EA＝1:1).1H NMR(400MHz, Chloroform
‑
d)δ5.29
(s,1H),3.89(s,3H),3.55(s,3H),3.38(s,3H),2.80
‑
2.60(m,2H),2.06
‑
1.84(m,3H),1.85
‑
1.73(m,1H),1.70
‑
1.56(m,5H),1.46(t,J＝6.4Hz,2H),0.96(s,3H).
13
CNMR(100MHz,Chloroform
‑
d)δ155.29,154.97,151.71,147.98,132.94,119.25,107.32,38.68,37.41,33.72,31.64,31.04,29.74,27.85,27.46,24.03,23.34,21.65.HRMScalculatedforC
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性环状单萜衍生物的合成方法，其特征在于：以芳香杂环化合物、异戊二烯为原料生成手性环状单萜衍生物；其中芳香杂环化合物包括嘌呤衍生物或咪唑衍生物中的一种或二种；其中芳香杂环化合物具体结构为下述结构式中的一种或两种以上：
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：以下式所示的芳香杂环化合物1/5/7、异戊二烯2为原料生成手性环状单萜衍生物3，反应式如下：其中芳香杂环化合物1/5/7为下述结构所示化合物中的一种或两种以上：
3.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：具体操作步骤如下：于反应器中进行反应，惰性气氛保护下依次加入芳香杂环化合物、异戊二烯、镍催化剂、氮杂环卡宾配体、添加剂、溶剂，在100
‑
120℃反应，反应时间12
‑
24小时；反应结束后，分离得到手性环状单萜衍生物。4.按照权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于：芳香杂环化合物与异戊二烯的摩尔用量比为1:8
‑
1:4，优选比为1:6
‑
1:4。5.按照权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于：采用的镍催化剂为双(1,5
‑
环辛二烯)镍，乙酰丙酮镍，氯化镍，溴化镍，氟化镍中的一种或两种以上；优选双(1,5
‑
环辛二烯)镍；镍催化剂用量为1
‑
10％...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈庆安，张功，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：