一种沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质，具有式1所示结构

【技术实现步骤摘要】
一种沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质及其制备方法
。

技术介绍

[0002]沙库巴曲缬沙坦钠是血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽酶的第一代双重抑制剂，是沙库巴曲和缬沙坦通过共晶技术得到一种组合复方药物，适用于慢性心力衰竭和高血压的治疗，还能改善心衰严重程度，改善射血分数保留的心衰患者的心脏结构，在一个小型研究中显示出优于缬沙坦的疗效，沙库巴曲缬沙坦钠是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超过标准治疗药物依那普利的药物，拥有很高的药物安全性且市场前景非常广阔，是一种理想的心力衰竭治疗药物
。
[0003]沙库巴曲缬沙坦钠的结构式如下：
[0004][0005]沙库巴曲缬沙坦钠为缬沙坦和沙库巴曲钠盐水合物共晶，其中沙库巴曲的结构中有两个手性中心，合成过程中极易生成构型不同的杂质，这些杂质的产生对临床用药的安全性存在潜在威胁，为了更好地实现沙库巴曲缬沙坦钠药品安全性
、
经济性，标准中必须严控各项杂质，明确各杂质限度是急需解决的问题
。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质和其制备方法
。
[0007]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0008]一种沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质，其特征在于具有式1所示结构：
[0009][0010]本专利技术还公开了上述的沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质的制备方法，其特征在于其步骤包括：
[0011](1)
化合物1与酰化试剂进行酯化反应，得到化合物2；
[0012](2)
化合物2与丁二酸酐在缚酸剂的作用下，在有机溶剂中进行酰胺化反应，得到权利要求1所述的沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质；
[0013]其中化合物1的结构式为：
[0014]化合物2的结构式为：
[0015]优选的，步骤
(1)
中的酰化试剂为草酰氯，化合物1与草酰氯的摩尔比为
1.0
：
1.0
～
1.1。
草酰氯对环境友好，刺激性小，对实验人员友好，而且草酰氯采购方便，刺激性小，环境污染小，实验重现性高，产物纯度和收率高
。
[0016]优选的，步骤
(2)
中的缚酸剂为
N,N
‑
二异丙基乙胺，化合物2与
N,N
‑
二异丙基乙胺的摩尔比为
1.0
：
1.0
～
1.5。N,N
‑
二异丙基乙胺为有机碱，采用
N,N
‑
二异丙基乙胺作为缚酸剂，在反应中属于均相反应，原料反应彻底，产率高，重现性好
。
[0017]优选的，步骤
(2)
中的有机溶剂为二氯甲烷，化合物2与二氯甲烷的重量体积比为
1g
：
10ml。
[0018]优选的，步骤
(2)
中的反应温度为
‑5～
0℃。
[0019]合成路线为：
[0020][0021]本专利技术在步骤
(1)
采用低污染无刺激性的草酰氯代替高污染且强刺激性的二氯亚砜，获得产品纯度高
(99.5
％
)
，收率高
(98.0
％
)。
[0022]步骤
(2)
采用价格便宜的二氯甲烷代替价格贵的醋酸异丙酯，降低了物料成本，采用低温
‑5～
0℃
反应控制杂质的生成，使得产品收率高，纯度高
。
[0023]式1所示化合物作为沙库巴曲缬沙坦钠的工艺杂质，需要在沙库巴曲缬沙坦钠生产过程中对其进行严格定量，以提高沙库巴曲缬沙坦钠的产品质量
。
本专利技术公开了式1所示
化合物的制备方法，经过本专利技术的技术方案合成的式
I
化合物纯度高达
99.5
％
,
可直接作为标准品用于沙库巴曲缬沙坦钠相关工艺杂质的质量研究
。
附图说明
[0024]下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明
。
[0025]图1为实施例4得到的式
I
所示沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质的核磁共振氢谱；
[0026]图2为实施例4得到的式
I
所示沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质的核磁共振碳谱
。
具体实施方式
[0027]以下由特定的具体实施例说明本专利技术的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例
。
基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围
。
各实施例所用的原料及有机溶剂等均可通过商业途径获得
。
[0028]实施例1：化合物2的制备
[0029]将化合物
1(2.00g,1.0eq
；北化化学
(
山东
)
有限公司
)
加入玻璃反应瓶中
、
无水乙醇
20ml
，插入干燥管和球形冷凝管，体系加热至
65℃
；开始通过恒压滴液漏斗滴加草酰氯
(1.1eq)
，升温明显，控制滴加速度，防止冲料，滴加完毕，体系保温
65℃
反应2小时，
TLC
监控
(
展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝1：
3)
原料反应完全；降温至
35℃
，
50℃
浓缩至干；残余物加入
44ml
庚烷
,20℃
打浆
2h
；过滤，庚烷洗涤，
45℃
真空干燥
2h
，得到白色固体
1.72g
，收率
94.9
％，纯度
99.50
％
。
[0030]实施例2式
I
的制备
[0031]100ml
的玻璃反应瓶中加入化合物
2(1.00g
，
1.0eq)、
丁二酸酐
(1.3eq)、
二氯甲烷
(10ml)
；加料完毕，搅拌降温；
‑
5℃
～
0℃
下滴加
N,N
‑
二异丙基乙胺
(1.3eq)
，滴加时间约
10min
；滴加完毕，保温反应3小时，
TLC
监控
(
展开剂：乙酸乙酯：甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质，其特征在于具有式1所示结构：
2.
权利要求1所述的沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质的制备方法，其特征在于其步骤包括：
(1)
化合物1与酰化试剂进行酯化反应，得到化合物2；
(2)
化合物2与丁二酸酐在缚酸剂的作用下，在有机溶剂中进行酰胺化反应；得到权利要求1所述的沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质；其中化合物1的结构式为：化合物2的结构式为：
3.
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤
(1)
中的酰化试剂为草酰氯
。4.
根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物1与草酰氯的摩尔比为
1.0
：
1.0
～
1.1。5.

【专利技术属性】
技术研发人员：孔越，刘山，项益，张洁，
申请(专利权)人：苏州源创药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：