溶酶体相关膜蛋白靶向化合物及其用途制造技术

本文公开了一种多肽，其包括用于预防或治疗与溶酶体贮积相关的疾病和障碍和自噬失调相关疾病的药物组合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】溶酶体相关膜蛋白靶向化合物及其用途
[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求
2021
年2月
16
日提交的美国临时专利申请第
63/149,730
号的优先权利益，所述临时申请的内容整体通过引用并入本文
。


[0003]本专利技术属于预防和治疗与溶酶体贮积
、
多葡聚糖积累或异常糖原积累
、
异常蛋白质积累相关的某些疾病或障碍以及自噬失调相关疾病的领域，并属于筛选预防和治疗这些疾病的药剂的领域
。

技术介绍

[0004]溶酶体是负责细胞组成成分的生理周转的亚细胞细胞器
。
它们含有需要低
pH
环境才能发挥最佳作用的分解代谢酶类
。
溶酶体贮积病
(LSD)
描述了一组由数十种罕见遗传疾病组成的异质性疾病，这些疾病的特征在于未消化或部分消化的大分子的积累，最终导致细胞功能障碍和临床异常
。LSD
由一种或多种溶酶体酶的基因突变引起，导致酶底物在溶酶体中的积累
。
可能导致器官肿大
、
结缔组织和眼部病理以及中枢神经系统功能障碍
。
[0005]神经损伤和神经退行性过程与溶酶体功能障碍有关，并代表了大多数
LSD
中的主要特点
。
神经病理可以发生在多个大脑区域
(
例如丘脑
、
皮层
、r/>海马体和小脑
)
中并涉及独特的时空变化，这通常涉及早期区域特异性神经变性和炎症
。
例如，在许多这些疾病中，浦肯野神经元
(Purkinje neurons)
退化，导致小脑共济失调
。
[0006]糖原是一种分子量为
900
万至
1000
万道尔顿的支链多糖
。
糖原分子平均含有约
55000
个由
α
‑
1,4
糖苷键
(92
％
)
和
α
‑
1,6(8
％
)
糖苷键连接的葡萄糖残基
。
糖原的合成由两种酶催化：
(i)
糖原合成酶，它“串联”葡萄糖形成线性链；和
(ii)
糖原分支酶
(GBE)
，其将葡萄糖单元的新的短分支以
α
‑
1,6
糖苷键附连到线性链上
。
糖原主要储存在肝脏和肌肉中，在那里它代表着一种可以快速调动的能量储备
。
最常见的糖原代谢障碍见于糖尿病中，其中胰岛素量异常或胰岛素响应异常导致肝糖原的积累或耗尽
。
尽管糖原的合成和分解已经研究了几十年，但它们的控制还不完全清楚
。
[0007]成人多葡聚糖体病
(APBD)
是一种糖原贮积病
(GSD)
，表现为从
45
‑
50
岁开始的衰弱和致命性进行性轴突病性脑白质营养不良
。APBD
的进一步特征是周围神经病变
、
自主神经功能障碍
、
尿失禁和偶尔的痴呆，所有这些都是这种通常被误诊且广泛异质性疾病的重要诊断标准
。APBD
由糖原分支酶
(GBE)
缺乏引起，产生支化不良并因此不溶的糖原
(
多葡聚糖，
PG)
，它们沉淀
、
聚集并积累成
PG
体
(PB)。PB
在溶液外聚集，不能被糖原磷酸化酶消化
。
积聚的聚集体导致儿童肝衰竭和死亡
(Andersen
病；
IV
型
GSD)。GBE
的更轻度突变例如
APBD
中的
p.Y329S
导致更小的
PB
，它不干扰肝细胞和大多数其他细胞类型，只是在细胞侧面积累
。
然而，在神经元和星形胶质细胞中，随着时间的推移，
PB
堵塞轴突和突起的狭小空间，并导致
APBD。
[0008]虽然目前缺少并迫切需要治愈
APBD
的有效方法，但
APBD
代表了更大的一组
GSD。
GSD
是一组由
15
种不治之症组成的广泛疾病，结合频率为
20000
‑
43000
分之一
。
从儿童肝脏障碍如
GSD1
到青少年肌阵挛性癫痫如拉福拉病
(Lafora Disease)(LD)
再到成人进行性神经变性障碍如
APBD
，所有
GSD
目前都无法治愈
。
对用于溶酶体贮积病和糖原贮积病的疗法
、
药剂和改进的相关诊断方法，仍存在着需求
。

技术实现思路

[0009]在本专利技术的一个方面，提供了一种药物组合物，其用于预防或治疗选自溶酶体贮积相关疾病和自噬失调相关疾病的疾病或障碍，所述药物组合物包含一种化合物
、
其药学上可接受的盐
、
异构体或互变异构体，其中所述化合物由式
I
表示：
[0010][0011]其中：
[0012]表示单键或双键；
[0013]n
和
m
各自独立地表示1至3范围内的整数；
[0014]R
和
R1各自独立地表示氢或不存在；并且
[0015]R3、R4、R5、R6、R7和
R8各自独立地表示氢或选自取代或未取代的烷基
、
环烷基
、
烷氧基
、
羟基
、
硫代羟基
、
硫代烷氧基
、
芳基氧基
、
硫代芳基氧基
、
氨基
、
硝基
、
卤素
、
三卤甲基
、
氰基
、
酰胺
、
羧基
、
磺酰基
、
磺氧基
、
亚磺酰基
、
磺酰胺
。
[0016]在某些实施方案中，
n
和
m
是
1。
[0017]在某些实施方案中，
R2、R7和
R8表示甲基
。
[0018]在某些实施方案中，所述化合物选自：
[0019]或两者
。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种药物组合物，其用于预防或治疗选自溶酶体贮积相关疾病和自噬失调相关疾病的疾病或障碍，所述药物组合物包含一种化合物
、
其药学上可接受的盐
、
异构体或互变异构体，其中所述化合物由式
I
表示：其中：表示单键或双键；
n
和
m
各自独立地表示1至3范围内的整数；
R
和
R1各自独立地表示氢或不存在；并且
R3、R4、R5、R6、R7和
R8各自独立地表示氢或选自取代或未取代的烷基
、
环烷基
、
烷氧基
、
羟基
、
硫代羟基
、
硫代烷氧基
、
芳基氧基
、
硫代芳基氧基
、
氨基
、
硝基
、
卤素
、
三卤甲基
、
氰基
、
酰胺
、
羧基
、
磺酰基
、
磺氧基
、
亚磺酰基
、
磺酰胺
。2.
根据权利要求1所述的药物组合物，其中
n
和
m
是
1。3.
根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中
R2、R7和
R8表示甲基
。4.
根据权利要求1至3中的任一项所述的药物组合物，其中所述化合物选自：或两者
。5.
根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述溶酶体贮积相关疾病选自戈谢病
、
法布里病
、
泰
‑
萨二氏病
、
粘多糖
(MPS)
病
、
天冬氨酰葡糖胺尿症
、GM1
神经节苷脂沉积症
、
克腊伯氏病
(
球形细胞性脑白质营养不良症或半乳糖神经酰胺脂沉积症
)、
异染性脑白质营养不良症
、
桑霍夫病
、II
型粘脂贮积病
(I
细胞病
)、IIIA
型粘脂贮积病
(
假
Hurler
性多发性营养不良
)、C2
型和
C1
型尼曼匹克病
、Danon
病
、
游离唾液酸贮积病
、IV
型粘脂贮积病和多发性硫酸酯酶缺乏症
(MSD)、
代谢障碍
、
肥胖症
、II
型糖尿病和胰岛素抗性
。6.
根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述自噬失调相关疾病的特征在于自噬活性降低或失调
。7.
根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述以自噬活性降低或失调为特征的自噬失调相关疾病选自阿兹海默氏病和与自噬活性降低相关的癌症
。8.
一种用于在有需要的受试者中治疗或预防选自溶酶体贮积相关疾病和自噬失调相关疾病的疾病或障碍的发展的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要
求1至7中任一项所述的药物组合物
。9.
一种药剂，其结合溶酶体相关膜蛋白
1(LAMP
‑1；
SEQ ID NO
：1；
FSVNYDTKSGPKNMTFDLPSDATVVLNRSSCGKENTSDPSLVIAFGRG HTLTLNFTRNATRYSV)
的
N
‑
端结构域的区域，其中所述区域包含下述任一者：
SEQ ID NO
：
2(FSVNYD)
；和
SEQ ID NO
：

【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司，
类型：发明
国别省市：