【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞外囊泡
‑
NLRP3拮抗剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求
2021
年2月
17
日提交的美国临时申请
No.63/150,453
的优先权，该临时申请的全部内容通过引用并入本文
。
通过
EFS
‑
WEB
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[0002]本申请中提交的电子提交的序列表
(
名称：
4000_124PC01_SEQLISTING_ST25.txt
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302,477
字节；创建日期：
2022
年2月
17
日
)
的内容通过引用整体并入本文
。
[0003]本公开涉及通过向受试者施用包含
NLRP3
拮抗剂的细胞外囊泡
(EV)(
例如，外泌体
)
来治疗有需要的受试者的周围神经病的方法
。
在一些方面中，
NLRP3
拮抗剂包含反义寡核苷酸
(ASO)。
在本公开的某些方面中，细胞外囊泡还包含支架蛋白
。
技术介绍
[0004]外泌体是每个真核细胞自然产生的小细胞外囊泡
。
外泌体包含包围内部空间
(
即内腔
)
的膜
。
作为药物递送载体，
EV(
例如外泌体
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种治疗有需要的受试者的周围神经病的方法，包括通过向受试者施用包含外源性
NLRP3
拮抗剂的细胞外囊泡
。2.
一种在有需要的受试者中减轻
、
改善或治疗周围神经病的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用包含外源性
NLRP3
拮抗剂的细胞外囊泡
。3.
根据权利要求1或2所述的方法，其中所述外源性
NLRP3
拮抗剂是化学化合物
、siRNA、shRNA、
反义寡核苷酸
、
蛋白质或其任何组合
。4.
根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述细胞外囊泡靶向选自由以下组成的组的细胞：巨噬细胞
、
骨髓源性抑制细胞
(MDSC)、
单核细胞
、
嗜碱性粒细胞
、
嗜中性粒细胞
、
嗜酸性粒细胞及其任何组合
。5.
根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中包含
ASO
的细胞外囊泡或
ASO
诱导受试者中的
M2
巨噬细胞极化
。6.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中包含
ASO
的细胞外囊泡或
ASO
减少神经中的骨髓炎症
、
脑膜骨髓炎症
、
神经鞘炎症或其任何组合
。7.
根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中包含
ASO
的细胞外囊泡减少鞘中的骨髓炎症
。8.
根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中包含
ASO
的细胞外囊泡减少根
、
神经和
/
或肌肉中的一者或多者中的巨噬细胞流入
。9.
根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中包含
ASO
的细胞外囊泡减少根
、
神经和
/
或肌肉中的一者或多者中的巨噬细胞吞噬作用
。10.
根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中外源性
NLRP3
拮抗剂是小分子
。11.
根据权利要求
10
所述的方法，其中所述小分子选自由
MCC950、Tanilast、
冬凌草甲素
、CY
‑
09、Bay 11
‑
7082、
小白菊内酯
、3,4
‑
亚甲二氧基
‑
β
‑
硝基苯乙烯
(MNB)、
β
‑
羟基丁酸
(BHB)、
二甲基亚砜
(DMSO)、I
型干扰素及其任意组合组成的组
。12.
根据权利要求
10
或
11
所述的方法，其中外源性
NLRP3
拮抗剂包含式
(I)
：
13.
根据权利要求
10
至
10
中任一项所述的方法，其中外源性
NLRP3
拮抗剂包含
MCC950。14.
根据权利要求1至
13
中任一项所述的方法，其中外源性
NLRP3
拮抗剂包含反义寡核苷酸
(ASO)。15.
根据权利要求
14
所述的方法，其中，
ASO
包含长度为
10
至
30
个核苷酸的连续核苷酸序列，其与
NLRP3
转录物内的核酸序列互补
。16.
根据权利要求
15
所述的方法，其中连续核苷酸序列与
NLRP3
转录物内的核酸序列至少约
80
％
、
至少约
85
％
、
至少约
90
％
、
至少约
95
％或约
100
％互补
。17.
根据权利要求
14
至
16
中任一项所述的方法，其中
ASO
能够降低人细胞
(
例如，免疫细胞
)
中的
NLRP3
蛋白表达，其中人细胞表达
NLRP3
蛋白
。
18.
根据权利要求
17
所述的方法，其中与未暴露于
ASO
的人细胞中
NLRP3
蛋白表达相比，
NLRP3
蛋白表达降低至少约
30
％
、
至少约
35
％
、
至少约
40
％
、
至少约
45
％
、
至少约
50
％
、
至少约
55
％
、
至少约
60
％
、
至少约
65
％
、
至少约
70
％
、
至少约
75
％
、
至少约
80
％
、
至少约
85
％
、
至少约
90
％
、
至少约
95
％
、
或约
100
％
。19.
根据权利要求
14
至
18
中任一项所述的方法，其中
ASO
能够降低人细胞
(
例如，免疫细胞
)
中
NLRP3 mRNA
的水平，其中人细胞表达
NLRP3 mRNA。20.
根据权利要求
19
所述的方法，其中与未暴露于
ASO
的人细胞中
NLRP3 mRNA
的水平相比，
NLRP3 mRNA
的水平降低至少约
30
％
、
至少约
35
％
、
至少约
40
％
、
至少约
45
％
、
至少约
50
％
、
至少约
55
％
、
至少约
60
％
、
至少约
65
％
、
至少约
70
％
、
至少约
75
％
、
至少约
80
％
、
至少约
85
％
、
至少约
90
％
、
至少约
95
％或约
100
％
。21.
根据权利要求
14
至
20
中任一项所述的方法，其中
ASO
是间隙聚体
、
混合聚体或全聚体
。22.
根据权利要求
14
至
21
中任一项所述的方法，其中
ASO
包含一种或多种核苷类似物
。23.
根据权利要求
22
所述的方法，其中所述核苷类似物中的一者或多者包括
2'
‑
O
‑
烷基
‑
RNA
；
2'
‑
O
‑
甲基
RNA(2'
‑
OMe)
；
2'
‑
烷氧基
‑
RNA
；
2'
‑
O
‑
甲氧基乙基
‑
RNA(2'
‑
MOE)
；
2'
‑
氨基
‑
DNA
；
2'
‑
氟
‑
RNA
；
2'
‑
氟
‑
DNA
；阿拉伯核酸
(ANA)
；
2'
‑
氟
‑
ANA
；或双环核苷类似物
。24.
根据权利要求
22
或
23
所述的方法，其中所述核苷类似物中的一者或多者是糖修饰的核苷
。25.
根据权利要求
24
所述的方法，其中所述糖修饰的核苷是增强亲和力的
2'
糖修饰的核苷
。26.
根据权利要求
22
至
25
中任一项所述的方法，其中所述核苷类似物中的一者或多者包括包含双环糖的核苷
。27.
根据权利要求
22
至
25
中任一项所述的方法，其中所述核苷类似物中的一者或多者包括
LNA。28.
根据权利要求
22
至
27
中任一项所述的方法，其中所述核苷酸类似物中的一者或多者选自由以下组成的组：限制性乙基核苷
(cEt)、2',4'
‑
限制性
2'
‑
O
‑
甲氧基乙基
(cMOE)、
α
‑
L
‑
LNA、
β
‑
D
‑
LNA、2'
‑
O,4'
‑
C
‑
亚乙基
‑
桥联核酸
(ENA)、
氨基
‑
LNA、
氧基
‑
LNA、
硫代
‑
LNA
以及其任何组合
。29.
根据权利要求
14
至
28
中任一项所述的方法，其中所述
ASO
包含一个或多个
5'
‑
甲基
‑
胞嘧啶核碱基
。30.
根据权利要求
15
至
29
中任一项所述的方法，其中所述连续核苷酸序列与所述
NLRP3
转录物的
(i)5'
非翻译区
(UTR)
；
(ii)
编码区；或
(iii)3'UTR
内的核酸序列互补
。31.
根据权利要求
15
至
30
中任一项所述的方法，其中所述连续核苷酸序列与包含
(i)SEQ ID NO:3
的核苷酸1–
534
；
(ii)SEQ ID NO:3
的核苷酸
448
–
2193
；
(iii)SEQ ID NO:3
的核苷酸
2125
–
3036
；
(iv)SEQ ID NO:3
的核苷酸
2987
–
3990
；
(v)SEQ ID NO:3
的
3996
–
4456
；
(vi)SEQ ID NO:3
的核苷酸
106
–
334
；
(vii)SEQ ID NO:3
的核苷酸
648
–
2113
；
(viii)SEQ ID NO:3
的核苷酸
2225
–
2956
；
(ix)SEQ ID NO:3
的核苷酸
2987
–
3810
；
(x)SEQ ID NO:3
的
3996
–
4376
；
(xi)SEQ ID NO:3
的核苷酸
156
–
284
；
(xii)SEQ ID NO:3
的核苷酸
698
–
2063
；
(xiii)SEQ ID NO:3
的核苷酸
2275
–
2906
；
(xiv)SEQ ID NO:3
的核苷酸
3037
【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：隆萨销售股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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