用于治疗与制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗与

【技术实现步骤摘要】
用于治疗与NLRP活性相关的病症的化合物和组合物
[0001]本申请为
2018
年7月
23
日提交的
、
专利技术名称为“用于治疗与
NLRP
活性相关的病症的化合物和组合物”的
PCT
申请
PCT/US2018/043338
的分案申请，所述
PCT
申请进入中国国家阶段的日期为
2020
年1月
22
日，申请号为
201880050915.X。
[0002]优先权声明
[0003]本申请要求
2017
年7月
24
日提交的美国临时申请号
62/536,271
；以及
2017
年
10
月
18
日提交的美国临时申请号
62/573,894
的权益；将这两篇美国专利均通过援引以其全文并入本文
。


[0004]本披露的特征在于可用于在受试者
(
例如，人
)
中例如治疗下述病症
、
疾病或障碍的化学实体
(
例如，调节
(
例如，拮抗
)NLRP3
的化合物
、
或所述化合物的药学上可接受的盐和
/
或水合物和
/
或共晶体和
/
或药物组合
)
，在所述病症
、
疾病或障碍中，
NLRP3
活性的降低或增加
(
例如，增加，例如与
NLRP3
信号传导相关的病症
、
疾病或障碍
)
促成所述病症
、
疾病或障碍的病理学和
/
或症状和
/
或进展
。
本披露的特征还在于组合物以及使用和制备所述组合物的其他方法
。

技术介绍

[0005]NLRP3
炎性小体是炎症过程的一个组分，并且其异常激活在遗传性障碍
(
如隐热蛋白
(cryopyrin)
相关周期性综合征
(CAPS))
中是病原性的
。
遗传性
CAPS
穆克勒
‑
威尔斯
(Muckle
‑
Wells)
综合征
(MWS)、
家族性冷性自身炎症综合征
(FCAS)
和新生儿发作多系统炎症性疾病
(NOMID)
是已报道与
NLRP3
的功能获得性突变相关的适应症的实例
。
[0006]NLRP3
可以形成复合物并且已牵涉到多种复杂疾病的发病，所述疾病包括但不限于代谢疾病，如2型糖尿病
、
动脉粥样硬化
、
肥胖症和痛风；以及中枢神经系统疾病，如阿尔茨海默病和多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病；肺疾病，如哮喘和
COPD
和肺部特发性纤维化；肝疾病，如
NASH
综合征
、
病毒性肝炎和肝硬化；胰腺疾病，如急性和慢性胰腺炎；肾疾病，如急性和慢性肾损伤；肠疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎；皮肤病，如牛皮癣；肌肉骨骼疾病，如硬皮病；血管障碍，如巨细胞性动脉炎；骨障碍，如骨关节炎
、
骨质疏松症和骨硬化病障碍；眼疾病，如青光眼和黄斑变性；由病毒感染引起的疾病，如
HIV
和
AIDS
；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎
、
全身性红斑狼疮
、
自身免疫性甲状腺炎
、
阿狄森病
(Addison's disease)、
恶性贫血
、
癌症和衰老
。
[0007]鉴于以上，希望提供调节
(
例如，拮抗
)NLRP3
的化合物
。

技术实现思路

[0008]本披露的特征在于可用于例如治疗下述病症
、
疾病或障碍的化学实体
(
例如，调节
(
例如，拮抗
)NLRP3
的化合物
、
或所述化合物的药学上可接受的盐和
/
或水合物和
/
或共晶体和
/
或药物组合
)
，在所述病症
、
疾病或障碍中，
NLRP3
活性的降低或增加
(
例如，增加，例如与
NLRP3
信号传导相关的病症
、
疾病或障碍
)。
[0009]在一些实施例中，本文提供了具有式
AA
的化合物
[0010][0011]或其药学上可接受的盐，其中式
AA
中的变量可以如本文中任何地方所定义
。
[0012]本披露的特征还在于组合物以及使用和制备所述组合物的其他方法
。
[0013]NLRP3
的“拮抗剂”包括通过直接结合
NLRP3
，或通过使
NLRP3
失活
、
去稳定
、
改变
NLRP3
的分布或以其他方式抑制
NLRP3
诱导
IL
‑1β
和
/
或
IL
‑
18
产生的能力的化合物
。
[0014]在一个方面，药物组合物的特征在于包含本文所述的化学实体
(
例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物
)
，和一种或多种药学上可接受的赋形剂
。
[0015]在一个方面，用于调节
(
例如，激动
、
部分地激动
、
拮抗
)NLRP3
活性的方法的特征在于包括使
NLRP3
与本文所述的化学实体
(
例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物
)
接触
。
方法包括体外方法，例如接触包含含有
NLRP3
的一个或多个细胞的样品，以及体内方法
。
[0016]在另一个方面，治疗
NLRP3
信号传导促成疾病的病理学和
/
或症状和
/
或进展的疾病的方法的特征在于包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化学实体
(
例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种具有式
AA
的化合物其中
m
＝
0、1
或2；
n
＝
0、1
或2；
o
＝1或2；
p
＝
0、1、2
或3，其中
A
是5至
10
元单环或双环杂芳基或者
C6‑
C
10
单环或双环芳基；
B
是5元杂芳基
、7
至
10
元单环或双环杂芳基
、
或者
C6‑
C
10
单环或双环芳基；其中至少一个
R6处于将所述
B
环连接至式
AA
的
NH(CO)
基团的键的邻位；
R1和
R2各自独立地选自
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C1‑
C6卤代烷氧基
、
卤代
、CN、NO2、COC1‑
C6烷基
、CO
‑
C6‑
C
10
芳基；
CO(5
至
10
元杂芳基
)
；
CO2C1‑
C6烷基
、CO2C3‑
C8环烷基
、OCOC1‑
C6烷基
、OCOC6‑
C
10
芳基
、OCO(5
至
10
元杂芳基
)、OCO(3
至7元杂环烷基
)、C6‑
C
10
芳基
、5
至
10
元杂芳基
、NH2、NHC1‑
C6烷基
、N(C1‑
C6烷基
)2、NHCOC1‑
C6烷基
、NHCOC6‑
C
10
芳基
、NHCO(5
至
10
元杂芳基
)、NHCO(3
至7元杂环烷基
)、NHCOC2‑
C6炔基
、NHCOOCC1‑
C6烷基
、NH
‑
(C
＝
NR
13
)NR
11
R
12
、CONR8R9、SF5、SC1‑
C6烷基
、S(O2)C1‑
C6烷基
、S(O)C1‑
C6烷基
、S(O2)NR
11
R
12
、C3‑
C7环烷基和3至7元杂环烷基，其中所述
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C3‑
C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基
、
卤代
、CN、
氧代
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、NR8R9、
＝
NR
10
、COOC1‑
C6烷基
、CONR8R9、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基
、5
至
10
元杂芳基
、OCOC1‑
C6烷基
、OCOC6‑
C
10
芳基
、OCO(5
至
10
元杂芳基
)、OCO(3
至7元杂环烷基
)、NHCOC1‑
C6烷基
、NHCOC6‑
C
10
芳基
、NHCO(5
至
10
元杂芳基
)、NHCO(3
至7元杂环烷基
)、
和
NHCOC2‑
C6炔基；其中所述
R1或
R
2 C3‑
C7环烷基或所述
R1或
R
2 3
至7元杂环烷基的每个
C1‑
C6烷基取代基和每个
C1‑
C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基
、
卤代
、NR8R9、
或氧代取代；其中所述3至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基
、5
至
10
元杂芳基
、NHCOC6‑
C
10
芳基
、NHCO(5
至
10
元杂芳基
)
和
NHCO(3
至7元杂环烷基
)
任选地被一个或多个独立地选自卤代
、C1‑
C6烷基
、
和
OC1‑
C6烷基的取代基取代；或者位于相邻原子上的至少一对
R1和
R2与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个
C4‑
C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自
O、N、
和
S
的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基
、
卤代
、
氧代
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、NR8R9、
＝
NR
10
、COOC1‑
C6烷基
、C6‑
C
10
芳基
、
和
CONR8R9，其中所述
C1‑
C6烷基和
C1‑
C6烷氧基任选地被以下取代：羟基
、
卤代
、
氧代
、NR8R9、
＝
NR
10
、COOC1‑
C6烷基
、
C6‑
C
10
芳基
、
和
CONR8R9；
R6和
R7各自独立地选自
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C1‑
C6卤代烷氧基
、
卤代
、CN、NO2、COC1‑
C6烷基
、CO2C1‑
C6烷基
、CO2C3‑
C8环烷基
、OCOC1‑
C6烷基
、OCOC6‑
C
10
芳基
、OCO(5
至
10
元杂芳基
)、OCO(3
至7元杂环烷基
)、C6‑
C
10
芳基
、5
至
10
元杂芳基
、NH2、NHC1‑
C6烷基
、N(C1‑
C6烷基
)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1‑
C6烷基
、C3‑
C
10
环烷基和3至
10
元杂环烷基
、
以及
C2‑
C6烯基，其中
R6和
R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基
、
卤代
、CN、
氧代
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、NR8R9、
＝
NR
10
、COOC1‑
C6烷基
、CONR8R9、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基
、5
至
10
元杂芳基
、OCOC1‑
C6烷基
、OCOC6‑
C
10
芳基
、OCO(5
至
10
元杂芳基
)、OCO(3
至7元杂环烷基
)、NHCOC1‑
C6烷基
、NHCOC6‑
C
10
芳基
、NHCO(5
至
10
元杂芳基
)、NHCO(3
至7元杂环烷基
)、NHCOC2‑
C6炔基
、C6‑
C
10
芳氧基
、
和
S(O2)C1‑
C6烷基；并且其中取代
R6或
R7的所述
C1‑
C6烷基或
C1‑
C6烷氧基任选地被一个或多个羟基
、C6‑
C
10
芳基或
NR8R9取代，或其中
R6或
R7任选地稠合成五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧
、
硫和氮的杂原子；其中所述3至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基
、5
至
10
元杂芳基
、NHCOC6‑
C
10
芳基
、NHCO(5
至
10
元杂芳基
)
和
NHCO(3
至7元杂环烷基
)
任选地被一个或多个独立地选自卤代
、C1‑
C6烷基
、
和
OC1‑
C6烷基的取代基取代；或者位于相邻原子上的至少一对
R6和
R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个
C4‑
C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：
O、N、
和
S
，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基
、
羟甲基
、
卤代
、
氧代
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、NR8R9、CH2NR8R9、
＝
NR
10
、COOC1‑
C6烷基
、C6‑
C
10
芳基
、
和
CONR8R9；
R4和
R5中的每一个独立地选自氢和
C1‑
C6烷基；
R
10
是
C1‑
C6烷基；
R8和
R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢
、C1‑
C6烷基
、(C
＝
NR
13
)NR
11
R
12
、S(O2)C1‑
C6烷基
、S(O2)NR
11
R
12
、COR
13
、CO2R
13
和
CONR
11
R
12
；其中所述

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：