一种蛇床子素8位结构改造物及其制备方法技术

本方案公开了有机化学技术领域中的具有通式Ⅰ所示的蛇床子素8位结构改造物，其中，

【技术实现步骤摘要】
一种蛇床子素8位结构改造物及其制备方法、应用


[0001]本专利技术属于有机化学领域，特别涉及一种蛇床子素8位结构改造物及其制备方法
、
应用
。

技术介绍

[0002]抗菌药物是
20
世纪的伟大发现之一，但是抗菌药物的滥用，导致临床多重耐药菌迅速出现，严重影响了人们的日常生产生活
。
目前，抗生素的耐药性已成为全球主要的医疗卫生问题
。
不同耐药菌的相继出现使各种感染疾病患者的发病率和死亡率不断增加，并给临床治疗带来了巨大挑战
。
因此，迫切需要新的抗菌药物来克服这些令人担忧的耐药性问题
。

技术实现思路

[0003]本专利技术以天然产物蛇床子素为原料，运用相关药物设计与合成理论，对8位进行结构改造，得到系列8位结构改造物
。
研究结果表明：部分化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
(MRSA)
和耐氟喹诺酮大肠杆菌
(FREC)
均具有显著抗菌活性，远远优于对照药苯唑西林与诺氟沙星
。
[0004]本方案中的一种蛇床子素8位结构改造物，其化学结构如通式Ⅰ所示：
[0005][0006]其中，
R
为1～6个碳原子的烃基；或
R
为苯基或取代苯基；或
R
为苯甲基或取代苯甲基；或
R
为噻吩甲基或取代噻吩甲基
。
[0007]本专利技术通式Ⅰ所述的蛇床子素8位结构改造物可用于治疗和
/
或预防金黄色葡萄球菌
(S.aureus)。
[0008]本专利技术通式Ⅰ所述的蛇床子素8位结构改造物可用于治疗和
/
或预防大肠杆菌
(E.coli)。
[0009]本专利技术通式Ⅰ所述的蛇床子素8位结构改造物可用于治疗和
/
或预防耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
(MRSA)。
[0010]本专利技术通式Ⅰ所述的蛇床子素8位结构改造物可用于治疗和
/
或预防耐氟喹诺酮大肠杆菌
(FREC)。
[0011]优选的，以下任意化合物对金黄色葡萄球菌
(S.aureus)、
大肠杆菌
(E.coli)、
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
(MRSA)
和耐氟喹诺酮大肠杆菌
(FREC)
的抑制作用强，抗菌活性优于对照药或与对照药相当
。
[0012]化合物Ⅰj
：
R
＝化合物Ⅰk
：
R
＝化合物Ⅰn
：
R
＝化合物Ⅰo
：
R
＝化合物Ⅰp
：
R
＝化合物Ⅰq
：
R
＝
[0013]本专利技术通式Ⅰ所述蛇床子素8位结构改造物可与临床抗菌药物或与抗菌活性成分组合使用
。
[0014]下面的合成路线描述了本专利技术通式Ⅰ化合物的制备方法：
[0015][0016]包括以下步骤：
[0017]化合物1的制备：以蛇床子素为起始原料，加入二氧化硒和
DMSO
，搅拌反应，过滤除去不溶物，乙酸乙酯萃取，有机层经洗涤
、
干燥
、
浓缩，硅胶柱层析分离纯化，得化合物1；
[0018]化合物2的制备：在化合物1中加入叔丁醇和2‑
甲基
‑2‑
丁烯，搅拌反应；将亚氯酸钠和磷酸二氢钠溶解于水中，滴加至反应体系，反应完毕后浓缩析出固体，减压抽滤，干燥，制得化合物2；
[0019]化合物3的制备：在反应容器中加入
Boc
‑
L
‑
苯丙氨酸
、HBTU、DIPEA、
胺类化合物和
DMF
，室温下搅拌反应完毕，加水，析出固体，减压抽滤，干燥，制得化合物3；
[0020]化合物4的制备：在反应容器中加入化合物
3、
二氯甲烷和三氟乙酸，室温下搅拌反应，完毕，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液，析出固体，减压抽滤，干燥，制得化合物4；
[0021]化合物Ⅰ的制备：反应容器中加入化合物
2、HBTU、DIPEA、
化合物4和
DMF
，室温下搅拌反应完毕，加水析出固体，减压抽滤，硅胶柱层析分离纯化，制得化合物Ⅰ所示的蛇床子素8位结构改造物
。
[0022]进一步，化合物1的制备的制备过程中于
100℃
下搅拌反应
。
[0023]进一步，化合物2的制备的制备过程中于
40℃
下搅拌反应
。
[0024]进一步，化合物Ⅰ的制备时，按摩尔比，化合物2：
HBTU
：
DIPEA
：化合物4＝
0.25
：
0.50
～
0.75
：
0.50
～
1.0
：
0.25
～
0.45。
具体实施方式
[0025]下面结合实施例进一步介绍本专利技术，但本专利技术不仅限于下述实施例，可以预见本领域技术人员在结合现有技术的情况下，实施情况可能产生种种变化
。
[0026]本专利技术通式Ⅰ化合物的制备，合成路线如下：
[0031][0032][0033]实施例1：化合物Ⅰa
的制备
[0034](1)
化合物1的制备：取
100mL
反应瓶，加入
9.0mmol
二氧化硒
、50.0mL DMSO
和
3.0mmol
蛇床子素，于
100℃
下搅拌反应，
TLC
跟踪，完毕，过滤，除去不溶物，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩溶剂，得粗品，硅胶柱层析分离纯化，制得化合物
1。
[0035](2)
化合物2的制备：取
100mL
反应瓶，加入
1.0mmol
化合物
1、20.0mL
叔丁醇和
10.0mL2
‑
甲基
‑2‑
丁烯，于
40.0℃
下反应；再将
9.0mmol
亚氯酸钠和
7.0mmol
磷酸二氢钠溶解于
25.0mL
水中，滴加至反应体系，
TLC
跟踪，反应完毕，旋蒸浓缩溶剂，析出固体，减压抽滤，干燥，制得化合物
2。
[0036](3)
化合物
3a
的制备：取
50mL
反应瓶，加入
1.2mmol Boc
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种蛇床子素8位结构改造物，其特征在于：其化学结构如通式Ⅰ所示：其中，
R
为1～6个碳原子的烃基；或
R
为苯基或取代苯基；或
R
为苯甲基或取代苯甲基；或
R
为噻吩甲基或取代噻吩甲基
。2.
根据权利要求1所述的一种蛇床子素8位结构改造物的制备方法，其特征在于：所述通式Ⅰ的合成路线如下：具体的包括以下步骤：化合物1的制备：以蛇床子素为起始原料，加入二氧化硒和
DMSO
，搅拌反应，过滤除去不溶物，乙酸乙酯萃取，有机层经洗涤
、
干燥
、
浓缩，硅胶柱层析分离纯化制备得到化合物1；化合物2的制备：在化合物1中加入叔丁醇和2‑
甲基
‑2‑
丁烯，搅拌反应；将亚氯酸钠和磷酸二氢钠溶解于水中，滴加至反应体系，反应完毕后浓缩析出固体，减压抽滤，干燥，制得化合物2；化合物3的制备：在反应容器中加入
Boc
‑
L
‑
苯丙氨酸
、HBTU、DIPEA、
胺类化合物和
DMF
，室温下搅拌反应完毕，加水，析出固体，减压抽滤，干燥，制得化合物3；化合物4的制备：在反应容器中加入化合物
3、
二氯甲烷和三氟乙酸，室温下搅拌反应，完毕，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液，析出固体，减压抽滤，干燥，制得化合物4；化合物Ⅰ的制备：反应容器中加入化合物
2、HBTU、DIPEA、
化合物4和
DMF
，室温下搅拌反应完毕，加水析出固体，减压抽滤，硅胶柱层析分离纯化，制得化合物Ⅰ所示的蛇床子素8位结构改造物
。...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨家强，周绪容，卢子聪，刘海军，陈阳密，
申请(专利权)人：遵义医科大学，
类型：发明
国别省市：