一类化合物及在治疗制造技术

本发明专利技术属于医药领域，特别涉及一类化合物及在治疗

【技术实现步骤摘要】
一类化合物及在治疗hDHODH介导的疾病中的用途


[0001]本专利技术属于医药
，特别涉及一类化合物
、
制备方法及在治疗
hDHODH
介导的疾病中的用途
。

技术介绍

[0002]嘧啶是生物体
DNA
和
RNA
合成所必需的重要组成部分
。
在人的细胞中存在两条嘧啶合成途径，即从头合成途径和挽救途径
。
人二氢乳清酸脱氢酶
(Human dihydroorotate dehydrogenase,hDHODH)
是细胞嘧啶从头合成途径的第四步催化酶，也是该通路的关键限速酶
。
在快速增殖的细胞中，如恶性肿瘤细胞，激活的
T
淋巴细胞
、B
淋巴细胞等，拯救途径无法提供足够的嘧啶，则需要高度依赖于
hDHODH
介导的从头合成途径
。hDHODH
的抑制能有效阻断激活的
T、B
淋巴细胞的
DNA
合成，对其增殖产生抑制作用，具有治疗自身免疫性疾病的潜力
。
在肿瘤细胞中
hDHODH
还参与了铁死亡调控和线粒体氧化磷酸化通路，
hDHODH
的抑制能有效抑制肿瘤细胞嘧啶合成
、
导致肿瘤细胞周期阻滞
、
诱导细胞分化
、
抑制细胞增殖，表明
hDHODH
是一个潜在的抗肿瘤药物研发靶点
。
除此之外，
RNA、DNA
病毒感染后的快速复制都依赖于宿主细胞的嘧啶合成，
hDHODH
的抑制能够有效减缓病毒复制，是一个潜在的宿主靶向抗病毒的靶点
。

技术实现思路

[0003]一类小分子化合物，其特征在于所述化合物如式Ⅰ所示：
[0004]Q
独立的选自以下结构：
[0005]各式中，
R6～
R
23
独立的选自氢
、
卤素
、C1
‑
C8
取代的烷基
、
环烷基
、
烯基
、
烷氧基
、
取代的烷基
、
取代的烷氧基
。
[0006]R1独立的选自烷基
、
烯基
、
环烷基
、
环烷基烷基
、
芳基烷基
、
取代的烷基
、
取代的环烷基；
R2、R3、R4独立的选自氢
、
卤素
、
甲基；
R5独立的选自烷基
、
取代的烷基
。
[0007]优选的化合物
R5为甲基
。
[0008]进一步的
R2为氟，
R3、R4为氢，化合物为式
Ⅰ‑1所示；
[0009]Q
独立的选自以下结构：
[0010]各式中，
R6～
R
23
独立的选自氢
、
卤素
、C1
‑
C8
取代的烷基
、
环烷基
、
烯基
、
烷氧基
、
取代的烷基
、
取代的烷氧基
。
[0011]其中，
R1独立的选自烷基
、
烯基
、
环烷基
、
环烷基烷基
、
芳基烷基
、
取代的烷基
、
取代的环烷基
。
[0012]进一步的
R1选自下组：甲基
、
乙基
、
正丙基
、
正丁基
、
异丙基
、
环丙基
、
仲丁基
、
异丁基
、2
‑
甲基戊基
、
烯丙基
、2
‑
甲基烯丙基
、
环戊基甲基
、
环己基甲基
、2
‑
氟苄基
、2
‑
氯
‑6‑
氟苄基
、(S)
‑
三氟异丙基
、(R)
‑
三氟异丙基
、
六氟
‑2‑
丙基
。
[0013]进一步的
Q
选自下组：
[0014]进一步的优选化合物结构式为：
[0015]本专利技术提供了该类分子的合成方法
。
[0016]制备方法，合成路线1如下：
[0017](a)
原料
a1
在
williamson
醚合成获得中间体
b1
；
[0018](b)
中间体
b1
在通过硝基还原获得中间体
c1
；
[0019](c)
中间体
c1
通过一步
suzuki
反应获得中间体
d1
；
[0020](d)
中间体
d1
通过酰胺缩合获得中间体
e1
；
[0021](e)
中间体
e1
通过碱性异噁唑开环获得终产物
。
[0022]制备方法，合成路线2如下：
[0023](f)
中间体
f1
通过醋酸钯催化与硼酸合成二苯甲酮中间体
g1
；
[0024](g)
中间体
g1
通过酰胺缩合获得中间体
h1
；
[0025](h)
中间体
h1
通过碱性异噁唑开环获得终产物
。
[0026]本专利技术所述的一类新型小分子化合物包含任意原子或多个原子的同位素取代，优选的，所述同位素为氘
。
[0027]本专利技术所述的一类新型小分子化合物药学可接受的水合物
、
溶剂化物或晶型
、
盐
。
[0028]本专利技术所述的一类新型小分子化合物在制备治疗
hDHODH
介导疾病的药物中的用途
。
[0029]本专利技术所述的所述的
hDHODH
介导的疾病选自肿瘤
、
自身免疫性疾病和病毒感染
。
具体实施方式
[0030]以下结合实施例对本专利技术作进一步的阐述
。
实施例仅用于说明本专利技术，而不是以任何方式限制本专利技术
。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一类小分子化合物，其特征在于所述化合物如式Ⅰ所示：
Q
独立的选自以下结构：各式中，
R6～
R
23
独立的选自氢
、
卤素
、C1
‑
C8
取代的烷基
、
环烷基
、
烯基
、
烷氧基
、
取代的烷基
、
取代的烷氧基；
R1独立的选自烷基
、
烯基
、
环烷基
、
环烷基烷基
、
芳基烷基
、
取代的烷基
、
取代的环烷基；
R2、R3、R4独立的选自氢
、
卤素
、
甲基；
R5独立的选自烷基
、
取代的烷基
。2.
根据权利要求1所述的化合物，其特征在于
R5选自甲基
。3.
根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所示化合物为式
Ⅰ‑1所示；
Q
独立的选自以下结构：各式中，
R6～
R
23
独立的选自氢
、
卤素
、C1
‑
C8
取代的烷基
、
环烷基
、
烯基
、
烷氧基
、
取代的烷基
、
取代的烷氧基；
R1独立的选自烷基
、
烯基
、
环烷基
、
环烷基烷基
、
芳基烷基
、
取代的烷基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵瀛兰，罗有福，陈强，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：