一种新型异二聚体正电子发射型断层显像显影剂制造技术

一种新型异二聚体正电子发射型断层显像显影剂

【技术实现步骤摘要】
一种新型异二聚体正电子发射型断层显像显影剂


[0001]本申请涉及分子成像领域，更具体涉及一种新型异二聚体正电子发射型断层显像
(PET)
显影剂
。

技术介绍

[0002]作为一种体内非侵入性的分子生物学过程的可视化
、
表征和量化技术，分子成像在广泛的诊断和治疗应用领域中获得了重要的地位
。
分子成像的一个重要问题是开发具有高亲和力和特异性
、
低非特异性摄取
、
足够的滞留和有效渗透性的特异性成像示踪剂
。
在过去的几十年中，由于放射性标记的肽具有良好的特性，包括非凡的组织渗透性
、
快速清除
、
低免疫原性
、
易于合成和低成本，因此在用于诊断和治疗的放射性标记的肽方面进行了大量的研究
。
[0003]然而，肽类也有一些不可忽视的主要缺点，如肿瘤亲和力相对较低和保留时间较短
。
[0004]为了克服这些缺点，已经开发了多种方法，其中异二聚肽已经成为一种非常有前途的靶向策略
。
通常，异二聚肽由两个共价连接的肽组成，能够同时结合两个不同的受体
。
与单体肽相比，双特异性异二聚肽具有多种优越的性质，包括增强的功效
、
亲和力，以及相对较长的血液循环时间，保证了它们的成像和治疗方面的应用
。
[0005]一个成功的例子是同时靶向整合素
α
v
β3和胃泌素释放肽受体
(GRPR)
的蛙皮素
(BBN)
–
RGD(Arg
‑
Gly
‑
Asp)
异二聚体肽，该肽用不同的放射性核素或离子
(
18
F、
64
Cu
和
68
Ga)
进行放射性标记，并在前列腺癌或乳腺癌模型中进一步评估
。
放射性标记的
BBN
‑
RGD
异二聚体肽显示出良好的体内动力学和增强的肿瘤摄取，并且
68
Ga
‑
RGD
‑
BBN
被特别选择用于人类的临床评估
。
[0006]另一个例子是
RGD
‑
AE105
异二聚体，该异二聚体是在基于新型双功能螯合剂
(BFCs)
框架4‑
叠氮基
‑2‑
(4,7
‑
双
(2
‑
(
叔丁氧基
)
‑2‑
氧代乙基
)
‑
1,4,7
‑
三唑烷
‑1‑
基
)
丁酸
(N3‑
NO
t
B2)
开发的
。
[0007]N3‑
NO
t
B2具有两个不同的反应性基团，包括用于点击化学的叠氮基和用于酰胺偶联的羧基，它们提供了与两种不同肽结合的选择性
。
体内成像结果显示，
RGD
‑
AE105
异二聚体在携带
U87MG
异种移植瘤的小鼠中比相应的单体
RGD(1.55
％
ID/g)
和
AE105(1.73
％
ID/g)
具有更好的肿瘤摄取
(3.27
％
ID/g)
，证明了其在整合素
α
v
β3和尿激酶型纤溶酶原激活剂受体的双靶向成像中的潜在应用
。
[0008]RGD
肽在各类研究中参与了多种异二聚体肽示踪剂，这表明它具有优异的肿瘤靶向性和药代动力学特性
。RGD
肽序列显示出对整合素
α
v
β3的高亲和力和选择性，整合素
α
v
β3在许多不同类型的肿瘤中过度表达，例如肺癌
、
成胶质细胞瘤
、
成神经细胞瘤
、
骨肉瘤
、
黑素瘤和乳腺癌
。
[0009]因此，放射性标记的
RGD
肽在诊断成像和靶向放射性核素或离子治疗方面具有巨大的潜力
。
[0010]EGFR(erbB
受体家族的成员
)
也被报道在多种癌症中过表达，并且通过噬菌体展示筛选，一种全新的肽
GE11(Tyr
‑
His
‑
Trp
‑
Tyr
‑
Gly
‑
Thr
‑
Pro
‑
Gln
‑
Asn
‑
Val
‑
Ile)
最近被鉴定并表征为有效的
EGFR
配体
。GE11
能够以高亲和力
(K
d
，
22nM)
与
EGFR
有效结合，并且与表皮生长因子相比具有有限的促有丝分裂作用
。
因此，
GE11
肽可以成为放射性核素或离子标记的无创性诊断
EGFR
过表达肿瘤的显像剂
。

技术实现思路

[0011]在一些实施例中，本申请公开了一种化合物，包括由包括
RGD
肽
、GE11
肽以及放射性核素或离子的螯合剂的多个化合物共价连接的缀合物
(conjugate)
，或其药学上可接受的无机酸盐
、
有机酸盐
、
水合物
、
络合物
、
酯
、
酰胺和
/
或溶剂化物
。
[0012]在一些实施例中，
RGD
肽和
GE11
肽经过放射性核素或离子的螯合剂共价连接
。
在一些实施例中，所述化合物为通式为
A
‑
(L)
x
‑
X
‑
(L
′
)
y
‑
A
′
的缀合物，其中
A、A
′
分别包括
RGD
肽和
GE11
肽，
X
为放射性核素或离子的螯合剂，
L
和
/
或
L
′
是间隔物
(spacer)
，其共价连接
RGD
肽
、GE11
肽
(A、A...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种化合物，其特征在于，包括通式为
A
‑
(L)
x
‑
X
‑
(L
′
)
y
‑
A
′
的缀合物或其药学上可接受的无机酸盐
、
有机酸盐
、
水合物
、
络合物
、
酯
、
酰胺和
/
或溶剂化物，其中：所述
A、A
′
分别包括
RGD
肽和
GE11
肽，所述
X
为所述放射性核素或离子的螯合剂，所述
L
和
/
或
L
′
是间隔物，且所述
x
和
y
为满足
7≤(x+y)≤12
的非负整数
。2.
如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述
RGD
肽为
c(RGDyK)
肽
。3.
如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述
L
和
/
或
L
′
包括选自由天然或非天然氨基酸
、
线性二胺
、
环状二胺
、
线性二羧酸
、
环状二羧酸
、
线性二醇以及环状二醇所组成的组中的一种或多种；可选地，所述
L
和
/
或
L
′
包括选自由4‑
氨基
‑1‑
羧甲基哌啶
、(R,S)
‑
二氨基乙酸
、
乙二醇
、
肌氨酸
、8
‑
氨基辛酸
、6
‑
氨基己酸
、4
‑
(2
‑
氨基乙基
)
‑1‑
羧甲基哌嗪
、
二氨基丁酸
、
苯甲酰胺乙酸
、4
‑
氨基
‑1‑
Boc
‑
哌啶
‑4‑
羧酸
、Gly
‑
氨基苯甲酸
、5
‑
氨基
‑3‑
氧杂
‑
戊基
‑
琥珀酰胺酸
、
谷氨酸
、
天冬氨酸所组成的组中的一种或多种；可选地，所述
L
和
/
或
L
′
为乙二醇；可选地，所述
L
和
L
′
为乙二醇
。4.
如权利要求1至3任一所述的化合物，其特征在于，所述
x、y
各自为选自
0、1、2、3、4、5、6、7、8
中的一者，且
/
或
x+y
＝8；可选地，所述
x、y
各自为选自
3、4、5
中的一者；可选地，所述
x
为4，且
/
或所述
y
为
4。5.
如权利要求1至4任一所述的化合物，其特征在于，所述放射性核素或离子的螯合剂包括选自由
1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸
、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑1‑
丁二酸
‑
4,7
‑
二乙酸
、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑1‑
戊二酸
‑
4,7
‑
二乙酸
、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4
‑
二乙酸
、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三
(
亚甲基次膦酸
)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4
‑
二
(
亚甲基
(
羟基甲基
)
次膦酸
)
‑7‑
(
亚甲基
(2
‑
羧基乙基
)
次膦酸
)、1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四
(
亚甲基
(2
‑
羧乙基
)
次膦酸
)、1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四
(
亚甲基
(2
‑
羧乙基
)
膦酸
)、1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸
、1,4,8,11
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,8,11
‑
四乙酸
、1,4,7,10
四氮杂环十四烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸
、
二
(
羧甲基
)
‑
1,4,8,11
‑
四氮杂二环
[6.6.2]
十六烷
(CBTE2a)...

【专利技术属性】
技术研发人员：单长宇，王金金，
申请(专利权)人：核欣苏州医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：