一种制造技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，具体涉及一种5‑

【技术实现步骤摘要】
一种5
‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种5‑
羟基
‑
氮杂吲哚化合物及其制备方法
。

技术介绍

[0002]ABT
‑
199(venetoclax)
，维奈托克
(Venetoclax)
，又名
(
维奈克拉，唯可来，
Venclexta
，
venetoclax
，
Venclyxto)
，是全球首款
BCL
‑
2(B
淋巴细胞瘤
‑2基因
)
抑制剂，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小
‑
分子抑制剂
。
其在慢性淋巴细胞性白血病中活性显著，而最初被
FDA
批准用于染色体
17p
缺失或复发
/
难治性慢性淋巴细胞白血病
(CLL)。
[0003]维奈托克
(Venetoclax)
在过表达
BCL
‑2的肿瘤细胞中具有细胞毒活性
。
维奈托克
(Venetoclax)
选择性抑制抗凋亡蛋白
BCL
‑2，该蛋白在慢性淋巴细胞性白血病
(CLL)
细胞和急性髓细胞性白血病
(AML)
细胞中过表达
。BCL
‑2介导肿瘤细胞存活，并与化疗耐药性相关
。
维奈托克
(Venetoclax)
直接与
BCL
‑2蛋白结合，置换促凋亡蛋白并恢复凋亡过程
。
而维奈托克
(Venetoclax)
在工业生产中一个重要的中间体则正是5‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚
。
[0004]现有的5‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚的制备方法通常以5‑
溴
‑7‑
氮杂吲哚为原料，经氨基保护，低温下成硼酸水解得羟基取代物的合成路线，但是该路线需要用到有机锂试剂，放大操作不安全，超低温反应对设备要求高，总收率较低
。
又或者以5‑
溴
‑7‑
氮杂吲哚为原料，经甲醇钠甲氧基取代溴，再经去甲基化得到羟基产物，但是该路线甲醇钠的用量过大，后处理会产生很多废水，另外三溴化硼易于挥发，毒性大，后处理麻烦，不便于工业化放大操作
。
又或者以5‑
溴
‑7‑
氮杂吲哚为原料，经
Miyaura
硼化反应制备对应的硼酸酯，再经双氧水氧化得到羟基产物，但是该反应需要使用有机钯催化剂，成本高，且反应会有大量双分子偶联产物，收率低
。
还有采用一系列保护基保护吲哚的氨基，再经由铜催化
Ullmann
型碳氧偶联，最终去保护得到5‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚，但是文献报道的保护基团如
Tips、Boc、
苄基存在诸多问题，如
Tips、Boc
不够稳定，难以耐受后续强烈的
Ullmann
型碳氧偶联反应，苄基虽然可以耐受，但是尝试了加氢还原脱苄
、
氧化脱苄法等诸多方式均难以脱除
。
故此，提出一种新的5‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚的制备方法来解决上述的问题
。
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种5‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚的制备方法，以价廉易得的5‑
溴
‑7‑
氮杂吲哚为原料，经氨基保护
、
铜催化
Ullmann
型碳氧偶联引入酚羟基
、
再去保护得到最终产物
。
[0007]反应路线如下：
[0008][0009]本专利技术的技术方案：
[0010]本专利技术提供一种5‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚的制备方法，包括以下步骤：
[0011]步骤1：向三口瓶内加入偶极非质子溶剂，再加入原料5‑
溴
‑7‑
氮杂吲哚，加完降温至
0℃
以下，分批缓慢加入碱，投料过程中注意控制温度不要超过
0℃
，投料完毕保温
0℃
反应
30min
，然后自然升温至室温反应
30min
；再冰浴降温至
0℃
以下，缓慢滴加氯甲基醚类试剂，滴加完毕撤去冰浴，自然升温至室温反应6～
12h
；加水淬灭多余的碱后，用乙酸乙酯将产物从水相中萃取上来，饱和食盐水洗一次，有机相干燥旋干后，加
200
～
300
目硅胶柱层析得到中间体1；
[0012]步骤2：向三口瓶内加入溶剂，再加入中间体
1、
金属氢氧化物
、
铜催化剂
、
草酰二胺配体，加完后置换3次氮气，升温至
90
～
115℃
反应
12
～
48h
；加水稀释反应体系后，用乙酸乙酯将产物从水相中萃取上来，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后将有机相旋干，用
200
～
300
目硅胶柱层析得到中间体2；
[0013]步骤3：向三口瓶内加入强质子酸，再加入中间体2，投料完毕升温至
90
～
105℃
反应2～
8h
，用
30
％氢氧化钠水溶液调节
PH
至中性，有大量固体析出，降至室温后过滤烘干得到粗品，粗品再用石油醚打浆得到纯品5‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚
。
[0014]优选的，所述步骤1中偶极非质子溶剂为
N,N
‑
二甲基甲酰胺
、
四氢呋喃
、N
‑
甲基吡咯烷酮
、N,N
‑
二乙基甲酰胺或2‑
甲基四氢呋喃，最优选为
N,N
‑
二甲基甲酰胺
。
[0015]优选的，所述步骤1中偶极非质子溶剂的体积与5‑
溴
‑7‑
氮杂吲哚的质量之比为5～
15L:1kg
，最优选为
10L:1kg。
[0016]优选的，所述步骤1中碱为叔丁醇钾
、
氢化钠或叔戊醇钠，最优选为氢化钠
。
[0017]优选的，所述步骤1中碱与5‑
溴
‑7‑
氮杂吲哚的摩尔比为
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种5‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：向三口瓶内加入偶极非质子溶剂，再加入原料5‑
溴
‑7‑
氮杂吲哚，加完降温至
0℃
以下，分批缓慢加入碱，投料过程中注意控制温度不要超过
0℃
，投料完毕保温
0℃
反应
30min
，然后自然升温至室温反应
30min
；再冰浴降温至
0℃
以下，缓慢滴加氯甲基醚类试剂，滴加完毕撤去冰浴，自然升温至室温反应6～
12h
；加水淬灭多余的碱后，用乙酸乙酯将产物从水相中萃取上来，饱和食盐水洗一次，有机相干燥旋干后，加
200
～
300
目硅胶柱层析得到中间体1；步骤2：向三口瓶内加入溶剂，再加入中间体
1、
金属氢氧化物
、
铜催化剂
、
草酰二胺配体，加完后置换3次氮气，升温至
90
～
115℃
反应
12
～
48h
；加水稀释反应体系后，用乙酸乙酯将产物从水相中萃取上来，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后将有机相旋干，用
200
～
300
目硅胶柱层析得到中间体2；步骤3：向三口瓶内加入强质子酸，再加入中间体2，投料完毕升温至
90
～
105℃
反应2～
8h
，用
30
％氢氧化钠水溶液调节
PH
至中性，有大量固体析出，降至室温后过滤烘干得到粗品，粗品再用石油醚打浆得到纯品5‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚
。2.
如权利要求1所述的5‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，所述步骤1中偶极非质子溶剂为
N,N
‑
二甲基甲酰胺
、
四氢呋喃
、N
‑
甲基吡咯烷酮
、N,N
‑
二乙基甲酰胺或2‑
甲基四氢呋喃；所述偶极非质子溶剂的体积与5‑
溴
‑7‑
氮杂吲哚的质量之比为5～
15L:1kg。3.
如权利要求1所述的5‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，所述步骤1中碱为叔丁醇钾
、
氢化钠或叔戊醇钠；所述碱与5‑
溴
‑7‑
氮杂吲哚的摩尔比为
1.05
～
1.5:1。4.
如权利要求1所述的5‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，所述步骤1中氯甲基醚类试剂为氯甲基甲基醚
、
氯甲基乙基醚
、

【专利技术属性】
技术研发人员：赵金召，黄德伟，邹国栋，彭学东，
申请(专利权)人：舞阳威森生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：