适用于新生儿的组合物制造技术

本发明专利技术提供了被优化用于向新生儿和

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】适用于新生儿的组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于
2020
年
10
月
19
日提交的美国临时申请号
63/093,696
的优先权和权益，该美国临时申请的内容通过引用整体并入本文
。

技术介绍

[0003]急需优化用于治疗新生儿和
/
或早产儿的组合物，例如用于治疗或降低脑室内出血
、
支气管肺发育不良和早产儿慢性肺病等病症的发病率
。
[0004]脑室内出血
(IVH)
是危及早产儿生命的病症，其特征在于脑室内和周围出血，导致急性和慢性脑损伤，并且可能导致长期神经发育不良的后果
。
[0005]IVH
是早产的主要并发症
。IVH
可以与严重的并发症相关联，包括脑室周围出血性梗死
、
出血后脑室扩张
、
脑室周围白质软化和小脑出血，导致死亡率和发病率高
。
其它并发症包括出血后脑积水
、
大脑性瘫痪
、
精神发育迟缓和长期神经发育障碍
。
[0006]IVH
可以导致早产儿死亡和发病
。
目前的标准治疗基于脑血流动力学和呼吸支持的早期控制和稳定
。
预后情况与出血的严重程度
、
脑实质损伤
、
癫痫发作和脑室周围出血性梗死的严重程度相关
。/>[0007]早产儿慢性肺病
(CLD)
是另一严重且危及早产儿生命的病症
。
特别是极早产儿患上
CLD
的风险非常高
。
在末次月经后年龄
36
周时的支气管肺发育不良
(BPD)
通常是
CLD
的最早表现，但没有患上
BPD
的婴儿也可能患上
CLD。
术语“早产儿慢性肺病”包括通常与
BPD
的表现重叠的广泛的症状和特征
。
[0008]目前
BPD
和
CLD
的标准医疗和预防选项包括呼吸支持，
(
例如通过非侵入性鼻流用持续气道正压通气补充氧气以及用气管插管机械通气
、
肺表面活性剂施用
、
有助于打开气道的支气管扩张药
、
有助于减少窒息
(
呼吸暂停
)
发生并且改善呼吸肌功能的咖啡因
、
有助于减轻炎症的类固醇
、
有助于减少肺中过量流体的利尿剂
、
有助于降低肺中血压的血管扩张药和对抗感染的抗生素
。
极早产儿肺部结果的长期轨迹通常始于产前风险因素，随后是在生命的最初几小时或几天需要呼吸支持的呼吸窘迫综合征
(RDS)
，进而导致通常在末次月经后年龄
36
周时诊断为
BPD
，并且最后当婴儿期
、
童年期
、
青春期并且甚至到成年期时，为慢性肺病
。CLD
可以导致更频繁的由于呼吸原因而再住院和
ER
就诊，需要呼吸药物或家庭呼吸支持，并且许多儿童患有反应性气道疾病
(
哮喘
)
，持续影响他们的生活质量
。
[0009]早产新生儿有时体重约
1 lbs
至
2lbs(450g
至
900g)
，这对药物治疗提出了许多挑战，主要原因是可以施用的药量太少
。
通过输注将精确剂量的蛋白质输送至该患者群体，并且确保药物组合物与临床施用组件
(
例如，输注设备
)
的相容性是关键的
。
[0010]更有甚者，这类患者极其虚弱且易受到伤害
。
必须仔细评估药物治疗过程中暴露于赋形剂等物质而带来的毒理学风险
。
与成年人和年龄较大的儿童相比，新生儿可能对剂型中使用的赋形剂等化学品表现出不同的敏感性
。
这对人们试图治疗该患者群体是巨大的挑战
。
[0011]此外，每个治疗性蛋白质具有不同的特性，例如折叠的分子表面上的疏水部分和
带电部分保持平衡
。
因此，每个治疗性蛋白质需要具体针对其特性进行优化的剂型，例如使得剂型与治疗性蛋白质的药理活性和稳定性以及其施用的适用性相容
。
当治疗实体是蛋白质复合物时，这种挑战甚至会更大
。

技术实现思路

[0012]本公开涉及向新生儿和
/
或早产儿施用的优化的组合物，以及采取这些组合物的治疗方法，例如组合物在治疗过程中的用途
(
特别是在所述患者群体中的用途
)
，例如在脑室内出血
、
支气管肺发育不良和早产儿慢性肺病治疗过程中的用途
。
在另一个独立的方面，提供了用于制造组合物的剂型的工艺，例如采取一次性袋，具体地使剂型与不锈钢的接触最小化，以提供实用的工艺，用于制造氧化减少的剂型
。
[0013]本文提供的组合物适用于新生儿并且具有以下益处中的一个或多个
(
如全部
)
：最小化赋形剂
(
以使患者群体的不良反应最小化并使其不耐受性
/
毒性最大化
)
；在胃肠道外施用
(
例如通过使用插管
、
橡胶和
/
或塑料材料和
/
或过滤器等来静脉内
(Iv)
输注
)
组合物时，使蛋白质复合物的损失最小化；是稳定的
(
例如物理和
/
或化学上稳定的，这有利地给出了至少3至6个月的保质期
)
；并且能够以适当的浓度水平将活性治疗剂输送至新生儿患者群体
。
[0014]因此，在一个方面，提供了适于向新生儿施用治疗性蛋白质复合物的低浓度药物组合物，其包含：络合的胰岛素样生长因子
1(IGF
‑
1)
和胰岛素样生长因子结合蛋白
3(
例如以范围为
0.75
至
1.25∶1
或
1∶0.75
至
1.25
的等摩尔量
)
；和范围为
0.0025
％至
0.0075
％的非离子表面活性剂
(
例如，聚山梨醇酯表面活性剂，例如聚山梨醇酯
20
或聚山梨醇酯
80
，特别是聚山梨醇酯
20)。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种包含蛋白质复合物的组合物，包含重组胰岛素样生长因子
1(rIGF
‑
1)、
重组胰岛素样生长因子结合蛋白
3(rIGFBP
‑
3)
和浓度在约
0.0025
％和
0.0075
％之间的聚山梨醇酯表面活性剂，其中所述
rIGF
‑1和所述
rIGFBP
‑3以等摩尔量复合
。2.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述
rIGF
‑
1/IGFBP
‑3的浓度为约
10
μ
g/mL
至
1000
μ
g/mL。3.
根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯表面活性剂选自聚山梨醇酯
20(P20)
或聚山梨醇酯
80(P80)。4.
根据权利要求3所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯表面活性剂是
P20。5.
根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯表面活性剂以约
0.005
％的浓度存在于所述组合物中
。6.
根据权利要求1或2所述的组合物，其中在
25℃
下储存约6个月后，少于
20
％的所述
IGF
‑1以氧化物质形式存在
。7.
根据权利要求1或2所述的组合物，其中在
40℃
下储存约3个月后，少于
10
％的所述
IGF
‑1以氧化物质形式存在
。8.
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中通过反相超高效液相色谱
(RP
‑
UPLC)
来测定氧化物质的所述％
。9.
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述
IGFBP
‑3包含少于5％的三硫化物变体
。10.
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，进一步包含缓冲液，所述缓冲液包含乙酸钠
、
乙酸和
/
或氯化钠
。11.
根据权利要求
1 0
所述的组合物，其中所述乙酸钠或乙酸的浓度在约
10mM
和
1 00mM
之间
。12.
根据权利要求
10
所述的组合物，其中所述乙酸钠或乙酸的浓度为约
50mM。13.
根据权利要求
10
至
12
中任一项所述的组合物，其中所述氯化钠的浓度在约
20mM
和
200mM
之间
。14.
根据权利要求
13
所述的组合物，其中所述氯化钠的浓度为约
105mM。15.
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的
pH
在约
5.0
和
7.0
之间
。16.
根据权利要求
15
所述的组合物，其中所述
pH
为约
5.3
至
5.8。17.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述
rIGF
‑
1/IGFBP
‑3的浓度为约
45
μ
g/mL
至
55
μ
g/mL。18.
根据权利要求
17
所述的组合物，其中所述
rIGF
‑
1/IGFBP
‑3的浓度为约
50
μ
g/mL。19.
根据权利要求
17
或
18
所述的组合物，其中所述组合物适于静脉内施用
。20.
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在
2℃
至
8℃
之间的温度下具有在约
20
个月至
24
个月之间的储存期
。21.
根据权利要求
20
所述的组合物，其中所述组合物在
2℃
至
8℃
之间的温度下具有至少
24
个月的储存期
。22.
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在室温和
/
或环境光下至少8小时
、12
小时
、24
小时
、36
小时或
48
小时内是稳定的
。
23.
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中与包含重组胰岛素样生长因子
1(rIGF
‑
1)、
重组胰岛素样生长因子结合蛋白
3(rIGFBP
‑
3)
而不包含聚山梨醇酯
20
的组合物相比，包含重组胰岛素样生长因子
1(rIGF
‑
1)、
重组胰岛素样生长因子结合蛋白
3(rIGFBP
‑
3)
和聚山梨醇酯
20
的所述组合物在室温下更稳定
。24.
根据权利要求1至
23
中任一项所述的组合物，其中与包含重组胰岛素样生长因子
1(rIGF
‑
1)、
重组胰岛素样生长因子结合蛋白
3(rIGFBP
‑
3)
而不包含聚山梨醇酯
20
的组合物相比，包含重组胰岛素样生长因子
1(rIGF
‑
1)、
重组胰岛素样生长因子结合蛋白
3(rIGFBP
‑
3)
和聚山梨醇酯
20
的所述组合物在室温下氧化更少
。25.
根据权利要求1至
24
中任一项所述的组合物，其中在约
25℃
的温度下储存六个月后，氧化的
IGF
‑1物质的％的增长不超过
12
％
。26.
根据权利要求1至
24
中任一项所述的组合物，其中在约
25℃
的温度下储存六个月后，所述氧化的
IGF
‑1物质的所述％的增长不超过
10
％
。27.
一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的组合物和药学上可接受的载体
。28.
一种治疗或预防脑室内出血
(IVH)、
支气管肺发育不良
(BPD)
或早产儿慢性肺病
(CLD)
的方法，包含向需要治疗的受试者施用前述权利要求中任一项所述的组合物
。29.
一种治疗或预防脑室内出血
(IVH)、
支气管肺发育不良
(BPD)
或早产儿慢性肺病
(CLD)
的方法，包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子
1(rIGF
‑
1)、
重组胰岛素样生长因子结合蛋白
3(rIGFBP
‑
3)
和聚山梨醇酯
20
表面活性剂的组合物
。30.
一种治疗或预防脑室内出血
(IVH)、
支气管肺发育不良
(BPD)
或早产儿慢性肺病
(CLD)
的方法，包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子
1(rIGF
‑
1)、
重组胰岛素样生长因子结合蛋白
3(rIGFBP
‑
3)
和浓度在约
0.0025
％和
0.0075
％之间的聚山梨醇酯表面活性剂的组合物，其中所述
rIGF
‑1和所述
rIGFBP
‑3以等摩尔量复合，并且其中所述
rIGF
‑
1/IGFBP
‑3的浓度为约
10
μ
g/mL
至
1000
μ
g/mL。31.
一种治疗或预防脑室内出血
(IVH)、
支气管肺发育不良
(BPD)
或早产儿慢性肺病
(CLD)
的方法，包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子
1(rIGF
‑
1)、
重组胰岛素样生长因子结合蛋白
3(rIGFBP
‑
3)
的组合物，其中所述有需要的受试者的胎龄为
23
周至
25
周
+6
天
。32.
一种治疗或预防脑室内出血
(IVH)、
支气管肺发育不良
(BPD)
或早产儿慢性肺病
(CLD)
的方法，包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子
1(rIGF
‑
1)、
重组胰岛素样生长因子结合蛋白
3(rIGFBP
‑
3)
的组合物，相对于对照组，所述组合物的治疗量足以降低脑室内出血的发病率
。33.
根据权利要求
32
所述的方法，其中如通过超声或磁共振成像
(MRI)
所评估的，在约
36
周至
40
周胎龄之间，所述发病率降低
。34.
根据权利要求
33
所述的方法，其中在
36
周时，所述发病率降低
。35.
根据权利要求
33
所述的方法，其中在
40
周时，所述发病率降低
。36.
根据权利要求
32
所述的方法，其中通过超声来评估所述发病率降低
。37.
根据权利要求
32
所述的方法，其中所述脑室内出血
(IVH)
的所述发病率降低指
II
级
、III
级或
IV
级
IVH
的发病率降低至少约
30
％
。
38.
一种治疗或预防脑室内出血
(IVH)、
支气管肺发育不良
(BPD)
或早产儿慢性肺病
(CLD)
的方法，包含向有此需要的受试者施用根据权利要求1或2所述的组合物
。39.
根据权利要求
29
或
30
所述的方法，其中所述聚山梨醇酯表面活性剂选自聚山梨醇酯
20(P20)
或聚山梨醇酯
80(P80)。40.
根据权利要求
39
所述的方法，其中所述聚山梨醇酯表面活性剂是
P20。41.
根据权利要求
29
或
30
所述的方法，其中所述聚山梨醇酯的浓度为
0.005
％
。42.
根据权利要求
29
或
30
所述的方法，其中在储存约3个月后，少于
20
％的
IGF
‑1以氧化物质形式存在
。43.
根据权利要求
29
或
30
所述的方法，其中通过
RP
‑
UPLC
来测定氧化物质的％
。44.
根据权利要求
29
或
30
所述的方法，其中
IGFBP
‑3包含少于5％的三硫化物变体
。45.
根据权利要求
29
至
44
所述的方法，其中需要治疗的所述受试者是婴儿
。46.
根据权利要求
45
所述的方法，其中所述婴儿提前至少1周
、2
周
、3
周
、4
周
、5
周
、6
周
、7
周
、8
周
、9
周
、10
周
、11
周
、12
周
、1
个月
、2
个月或3个月出生
。47.
根据权利要求
45
所述的方法，其中所述婴儿出生时的胎龄
(GA)
小于
32
周
。48.
根据权利要求
45
所述的方法，其中所述婴儿出生时的胎龄
(GA)
小于
28
周
。49.
根据权利要求
45
所述的方法，其中所述婴儿出生时的胎龄
(GA)<26
周
。50.
根据权利要求
45
所述的方法，其中所述婴儿末次月经后年龄
(PMA)
在约
23
周至
34
周之间
。51....

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：奥克希尔生物有限公司，
类型：发明
国别省市：