经修饰的抗病毒结合剂制造技术

本文提供了通过向有需要的受试者递送结合剂来治疗病毒感染例如冠状病毒感染的方法，其中所述结合剂包含

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经修饰的抗病毒结合剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年8月28日提交的标题为“经修饰的抗病毒结合剂(Modified Anti
‑
viral Binding Agents)”的美国临时申请63/072,042、2020年11月24日提交的标题为“经抗病毒结合剂(Modified Anti
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viral Binding Agents)”的美国临时申请63/117,864和2021年5月7日提交的标题为“经饰的抗病毒结合剂(Modified Anti
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viral Binding Agents)”的美国临时申请63/186,019的优先权，这些申请的内容出于所有目的通过引用全部结合于此。
[0003]通过引用并入序列表
[0004]本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表以标题为18615_2004040_SEQLISTING的文件形式提供，所述文件创建于2021年8月27日，大小为277,137字节。电子格式的序列表中的信息以引用方式整体并入。


[0005]本专利技术涉及通过向有需要的受试者递送结合剂来治疗病毒感染(诸如冠状病毒感染)的方法，其中所述结合剂包含(i)至少一个结合病毒表面上表达的病毒蛋白的结合结构域，和(ii)经修饰的Fc结构域，与野生型Fc结构域相比，所述经修饰的Fc结构域表现出(a)与Fc激活受体的结合减少或(b)与Fc抑制性受体的结合增加。结合剂可以作为多核苷酸(例如，mRNA)或蛋白质递送，并且可以包含在用于递送的媒介物诸如病毒或非病毒载体中。本公开还涉及多核苷酸、蛋白质和媒介物(例如，病毒和非病毒载体)以及它们的组合物，包括在所述方法中使用的多核苷酸、蛋白质和媒介物以及它们的组合物。

技术介绍

[0006]冠状病毒(CoV)是一组系统发育多样的包膜病毒，其编码最大的正链RNA基因组并在大多数哺乳动物中有效复制。人CoV感染通常导致轻度至重度上呼吸道和下呼吸道疾病。严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS
‑
CoV)在2002
‑
2003年出现，引起急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，总死亡率为10％，并且老年人死亡率高达50％。中东呼吸综合征。冠状病毒(MERS
‑
CoV)于2012年4月在中东出现，表现为严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肾衰竭。最近，冠状病毒株的SARS
‑
CoV
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2已作为人的感染性毒株出现。
[0007]用于治疗或预防冠状病毒感染(包括SARS
‑
CoV
‑
2感染)的疗法有限。许多正在研究的药物最初是为其他病原体设计的，并且迅速重新用于当前的COVID
‑
19试验，包括瑞德西韦(remdesivir)、羟氯喹(hydroxychloroquine)和法匹拉韦(favipiravir)。在一些方面，没有足够的证据表明任何现有的抗病毒药物可以有效地治疗冠状病毒感染。仍然需要用于治疗病毒感染(包括冠状病毒感染，包括与SARS
‑
CoV
‑
2相关的那些)的改进疗法。

技术实现思路

[0008]本文提供了用于减轻受试者中响应于病毒感染的炎症的结合剂、多核苷酸、载体
以及它们的递送方法。本文还提供了用于调节免疫复合物功能(诸如抑制激活免疫复合物和促进抑制性免疫复合物功能)的结合剂、多核苷酸、载体以及它们的递送方法。在一些方面，所述方法还包括治疗病毒感染。
[0009]本文提供了一种结合剂，其包含：(i)至少一个结合暴露于病毒表面的病毒蛋白的结合结构域，和(ii)经修饰的Fc结构域，其中所述结合剂能够中和所述病毒并且与未经修饰的Fc结构域相比表现出降低的促炎活性。本文还提供了一种结合剂，其包含：(i)至少一个结合暴露于病毒表面的病毒蛋白的结合结构域，和(ii)与IgG1 Fc结构域相比具有降低的促炎活性的Fc结构域，其中所述结合剂能够中和所述病毒。
[0010]在任何提供的实施方案中的一些中，Fc结构域是IgG2或IgG4 Fc结构域。在任何提供的实施方案中的一些中，经修饰的Fc表现出与Fc激活受体的结合减少。在任何提供的实施方案中的一些中，与野生型Fc结构域相比，所述经修饰的Fc表现出与Fc抑制性受体的结合增加。
[0011]本文还提供了结合剂，其包含(i)至少一个结合表面暴露的病毒蛋白的结合结构域，和(ii)经修饰的Fc结构域，其中与野生型Fc结构域相比，所述经修饰的Fc结构域与至少一个Fc激活受体家族成员的结合减少。在任何提供的实施方案中的一些中，Fc激活受体是Fcγ受体I(FcγRI)、Fcγ受体IIA(FcγRIIA)或Fcγ受体III(FcγRIII)。
[0012]在任何提供的实施方案中的一些中，结合剂能够形成与由包含至少一个结合结构域和野生型Fc结构域的结合剂形成的免疫复合物相比具有降低的促炎活性的免疫复合物。
[0013]在任何提供的实施方案中的一些中，经修饰的Fc结构域包含选自以下的各自基于EU编号的氨基酸取代：Ser228Pro、Glu233Pro、Leu234Ala、Leu234Glu、Leu235Ala、Leu235Glu、Leu235Phe、Gly236Arg、Gly237Ala、Pro238Ser、Asp265Ala、His268Ala、His268Gln、Ser288Pro、Asn297Ala、Asn297Gly、Asn297Gln、Val309Leu、Gly318Ala、Leu328Arg、Pro329Gly、Ala330Ser和Pro331Ser，或者前述任一者的组合。在任何提供的实施方案中的一些中，经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Leu235Glu取代。在任何提供的实施方案中的一些中，经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Leu234Ala取代和基于EU编号的Leu235Ala取代。在任何提供的实施方案中的一些中，经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Ser288Pro取代和基于EU编号的Leu235Glu取代。在任何提供的实施方案中的一些中，经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Leu234Ala取代、基于EU编号的Leu235Ala取代和基于EU编号的Pro329Gly取代。在任何提供的实施方案中的一些中，经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Pro331Ser取代、基于EU编号的Leu234Glu取代和基于EU编号的Leu235Phe取代。
[0014]在任何提供的实施方案中的一些中，经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Asp265Ala取代。在任何提供的实施方案中的一些中，经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Gly237Ala取代。在任何提供的实施方案中的一些中，经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Gly318Ala取代。在任何提供的实施方案中的一些中，经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Glu233P本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结合剂，其包含：(i)至少一个结合暴露于病毒表面的病毒蛋白的结合结构域，和(ii)经修饰的Fc结构域，其中所述经修饰的Fc结构域与野生型Fc结构域相比包含一个或多个氨基酸取代，其中所述结合剂能够中和所述病毒，并且与未经修饰的Fc结构域相比表现出与降低的促炎活性。2.一种结合剂，其包含：(i)至少一个结合暴露于所述病毒表面的病毒蛋白的结合结构域，和(ii)与野生型IgG1 Fc结构域相比具有降低的促炎活性的Fc结构域，其中所述结合剂能够中和所述病毒。3.如权利要求2所述的结合剂，其中所述Fc结构域是IgG2或IgG4 Fc结构域。4.如权利要求1或权利要求2所述的结合剂，其中所述Fc结构域是与野生型IgG1 Fc结构域相比被一个或多个氨基酸取代修饰的经修饰的Fc结构域。5.如权利要求1或权利要求4所述的结合剂，其中所述经修饰的Fc结构域表现出与Fc激活受体的结合减少。6.如权利要求1或权利要求4所述的结合剂，其中与野生型Fc结构域相比，所述经修饰的Fc结构域表现出与Fc抑制性受体的结合增加。7.一种结合剂，其包含：(i)至少一个结合表面暴露的病毒蛋白的结合结构域，和(ii)经修饰的Fc结构域，其中所述经修饰的Fc结构域与野生型Fc结构域相比包含一个或多个氨基酸取代，并且其中与所述野生型Fc结构域相比，所述经修饰的Fc结构域与至少一个Fc激活受体家族成员的结合减少。8.如权利要求5或权利要求7所述的结合剂，其中所述Fc激活受体是Fcγ受体I(FcγRI)、Fcγ受体IIA(FcγRIIA)或Fcγ受体III(FcγRIII)。9.如权利要求1至5、7和8中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂能够形成与由包含所述至少一个结合结构域和野生型Fc结构域的结合剂形成的免疫复合物相比具有降低的促炎活性的免疫复合物。10.如权利要求1至9中任一项所述的结合剂，其中所述野生型Fc结构域是野生型IgG1。11.如权利要求1、4、5和7至10中任一项所述的结合剂，其中所述经修饰的Fc结构域包含选自以下的各自基于EU编号的氨基酸取代：Ser228Pro、Glu233Pro、Leu234Ala、Leu234Glu、Leu235Ala、Leu235Glu、Leu235Phe、Gly236Arg、Gly237Ala、Pro238Ser、Asp265Ala、His268Ala、His268Gln、Ser288Pro、Asn297Ala、Asn297Gly、Asn297Gln、Val309Leu、Gly318Ala、Leu328Arg、Pro329Gly、Ala330Ser和Pro331Ser，或者前述任一者的组合。12.如权利要求1至4、5、7至9和11中任一项所述的结合剂，其中：所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Leu235Glu取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Leu234Ala取代；和基于EU编号的Leu235Ala取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Ser288Pro取代和基于EU编号的Leu235Glu取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Leu234Ala取代、基于EU编号的Leu235Ala取代和基于EU编号的Pro329Gly取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Pro331Ser取代、基于EU编号的Leu234Glu取
代和基于EU编号的Leu235Phe取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Asp265Ala取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Gly237Ala取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Gly318Ala取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Glu233Pro取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Gly236Arg取代、基于EU编号的Leu328Arg取代和基于EU编号的Pro329Gly取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的His268Gln取代、基于EU编号的Val309Leu取代和基于EU编号的Ala330Ser取代，和/或基于EU编号的Pro331Ser取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Leu234Ala取代、基于EU编号的Leu235Ala取代、基于EU编号的Gly237Ala取代、基于EU编号的Pro238Ser取代、基于EU编号的His268Ala取代、基于EU编号的Ala330Ser取代和基于EU编号的Pro331Ser取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Asn297Ala取代、基于EU编号的Asn297Gly取代或基于EU编号的Asn297Gln取代；或者所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Ser228Pro取代、基于EU编号的Phe234Ala取代和基于EU编号的Leu235Ala取代。13.一种结合剂，其包含：(i)至少一个结合暴露于所述病毒表面的病毒蛋白的结合结构域，和(ii)经修饰的Fc结构域，其中所述经修饰的Fc结构域与野生型Fc结构域相比包含一个或多个氨基酸取代，并且其中与所述野生型Fc结构域相比，所述经修饰的Fc结构域与抑制性Fc受体的结合增加。14.如权利要求6或13所述的结合剂，其中所述抑制性Fc受体是FcγRIIB，任选地其中所述FcRIIB是FcγRIIB1或FcγRIIB2。15.如权利要求1、2、4、6、13和14中任一项所述的结合剂，其中：所述结合剂能够形成与由包含所述至少一个结合结构域和野生型Fc结构域的结合剂形成的免疫复合物相比具有增加的抗炎活性的免疫复合物；或者所述结合剂能够形成与由包含所述至少一个结合结构域和野生型Fc结构域的结合剂形成的免疫复合物相比具有降低的炎性活性的免疫复合物。16.如权利要求1、2、4、6和13至15中任一项所述的结合剂，其中所述野生型Fc结构域是野生型IgG1。17.如权利要求1、4、6或13至16中任一项所述的结合剂，其中所述经修饰的Fc结构域包含选自以下的各自基于EU编号的氨基酸取代：Phe241Ala、Ser267Glu、His268Phe、Leu328Phe、Ser324Thr、Pro238Asp、Leu328Glu、Ser239Asp、Ile332Glu、Gly236Ala，或者前述任一者的组合。18.如权利要求1、4、6或13至17中任一项所述的结合剂，其中：所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Ser267Glu取代和基于EU编号的His268Phe取代，以及基于EU编号的Ser324Thr取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Ser267Glu取代和基于EU编号的Leu328Phe取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Pro238Asp取代；
所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Leu328Glu取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Ser239Asp取代和基于EU编号的Ile332Glu取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Ser239Asp取代和基于EU编号的Ile332Glu取代，以及基于EU编号的Gly236Ala取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的Ser267Glu取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的E233D取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的G237D取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的H268D取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的P271G取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的A330R取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的E233D取代和基于EU编号的A330R取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的E233D取代、基于EU编号的P271G取代和基于EU编号的A330R取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的G237D取代、基于EU编号的H268D取代和基于EU编号的P271G取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的G237D取代、基于EU编号的P271G取代和基于EU编号的A330R取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的E233D取代、基于EU编号的H268D取代、基于EU编号的P271G取代和基于EU编号的A330R取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的G237D取代、基于EU编号的H268D取代、基于EU编号的P271G取代和基于EU编号的A330R取代；所述经修饰的Fc结构域包含基于EU编号的E233D取代、基于EU编号的G237D取代、基于EU编号的H268D取代、基于EU编号的P271G取代和基于EU编号的A330R取代。19.如权利要求1至18中任一项所述的结合剂，其中所述至少一个结合结构域和经修饰的Fc结构域通过接头间接连接，任选地其中所述接头是肽接头。20.如权利要求19所述的结合剂，其中所述肽接头为(G
m
S)
n
(SEQ ID NO:4)，其中m和n各自为1至4之间的整数，包括端点值。21.如权利要求1至20中任一项所述的结合剂，其中所述至少一个结合结构域是至少两个结合结构域。22.如权利要求21所述的结合剂，其中所述至少两个结合结构域中的每一个结合所述病毒蛋白的不同表位。23.如权利要求1至22中任一项所述的结合剂，其中所述病毒蛋白是病毒受体。24.如权利要求1至23中任一项所述的结合剂，其中所述病毒是RNA病毒。25.如权利要求1至24中任一项所述的结合剂，其中所述病毒是冠状病毒。26.如权利要求25所述的结合剂，其中所述病毒是严重急性呼吸综合征(SARS)CoV
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2。27.如权利要求25所述的结合剂，其中所述病毒是SARS CoV
‑
1。28.如权利要求25所述的结合剂，其中所述病毒是中东呼吸综合征病毒(MERS
‑
V)。29.如权利要求1至24中任一项所述的结合剂，其中所述病毒是正粘病毒，任选地其中
所述病毒是流感病毒。30.如权利要求1至24中任一项所述的结合剂，其中所述病毒是副粘病毒。31.如权利要求30所述的结合剂，其中所述病毒是呼吸道合胞病毒(RSV)或是麻疹病毒(MeV)。32.如权利要求1至31中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂能够中和所述病毒和/或所述结合剂减少或防止病毒附着至宿主细胞。33.如权利要求1至28和32中任一项所述的结合剂，其中所述病毒是冠状病毒，并且所述至少一个结合结构域特异性结合所述冠状病毒的S(刺突)糖蛋白。34.如权利要求1至33中任一项所述的结合剂，其中所述至少一个结合结构域包含特异性结合所述病毒蛋白的抗体的抗原结合片段，任选地其中所述抗原结合片段包含可变重链(VH)和可变轻链(VL)。35.如权利要求34所述的结合剂，其中所述抗原结合片段选自Fab片段、F(ab
’
)2片段、Fab
’
片段、Fv片段。36.如权利要求1至28和32至35中任一项所述的结合剂，其中所述至少一个结合结构域是选自以下的抗体的抗原结合片段：STI
‑
1499、STI
‑
4398、REGN10933、REGN10987、REGN
‑
COV2、JS016、LY
‑
CoV555、LY
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3819253、TB181
‑
8、TB181
‑
28、TB181
‑
36、BGB
‑
DXP593、TY027、CT
‑
P59、BRII
‑
196、BRII
‑
198、SCTA01、MW33、AZD8895、AZD1061、HLX70、15G11、18F4、1E5、1G3、21C3、22d(、23D11、26E2、29F7、3B3、3F2、D59047
‑
11955、D70678
‑
12637
‑
S1、D70678
‑
12799
‑
S1、D70678
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：萨那生物科技公司，
类型：发明
国别省市：