通过施用新辅助PD-1抑制剂治疗癌症的方法技术

本公开内容提供了用于治疗肿瘤、降低肿瘤的严重程度、抑制肿瘤生长或诱导肿瘤坏死的方法，其中所述方法包括以下：选择有此需要的患有癌症(例如，肝癌、肺癌、或头颈癌)的患者并向所述患者施用治疗有效量的程序性死亡1(PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过施用新辅助PD
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1抑制剂治疗癌症的方法


[0001]本公开内容涉及治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，其包括选择有此需要的患有癌症的患者并向所述患者施用治疗有效量的程序性死亡1(programmed death 1，PD
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1)抑制剂(例如，西米普利单抗(cemiplimab)或其生物等同物)作为新辅助治疗，随后进行手术切除。

技术介绍

[0002]非小细胞肺癌(non
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small cell lung cancer，NSCLC)、肝癌和头颈鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)是全世界癌症死亡的一些主要原因。
[0003]NSCLC在男性和女性中导致最多的癌症死亡数，并且大多数患者没有从PD
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1/PD
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L1阻断与化学治疗的组合中获得显著性临床益处。直至最近，约四分之三的肺癌被诊断为4期疾病。计算机断层扫描(computed tomography，CT)筛查提高了检测到的早期阶段、潜在可治愈肿瘤的数目。然而，尽管越来越多地在早期阶段鉴定出NSCLC，但可动手术的1至3期肺癌——其在大多数患者中复发——在治疗方法中几乎未看到显著改善。鉴于高复发率且缺乏有效治疗，因此需要较好的方法。
[0004]HNSCC是全世界第六大常见的恶性病，并且自20世纪80年代以来，HNSCC的比率稳步提高，部分是由于口咽中人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染的升高，因此目前，发达国家中出现的HNSCC病例中的约一半归因于HPV感染，而后者在发展中国家中仅占病例的10％至20％(Torre et al.,A Cancer Journal for Clinicians,2015；65(2):87
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108；Chaturvedi et al.,Journal of Clinical Oncology:Official Journal of the American Society of Clinical Oncology,2008；26(4):612
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619；de Martel et al.,The Lancet Oncology,2012；13(6):607
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615)。当与HPV阴性肿瘤相比，不同阶段的患有HPV相关疾病的患者具有改善的存活结局，这通常与烟草和酒精暴露相关(Ang，2010)。早期阶段疾病通常用手术和/或放射进行治疗，并且这些患者具有良好的预后，其中5年总存活(overall survival，OS)为70％至90％，但除局部治疗(手术和/或放射)之外通常接受化学治疗的患有局部晚期疾病的患者具有不佳的30％5年OS，而在患有HPV阴性疾病的患者中更差(Blanchard et al.,Radiother Oncol,2011；100(1):33
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40)。因此，需要用于NSCLC的改善的治疗。
[0005]肝癌，特别是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，占全世界男性中第二大癌症死亡数(Ferlay et al.,Int J Cancer,2015；136(5):E359
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E386)，并且在美国是癌症死亡率的上升最快的原因，并且每年新的病例超过30,000(Siegel et al.,A Cancer Journal for Clinicians,2013；63(1):11
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30；Torre et al.,A Cancer Journal for Clinicians,2015；65(2):87
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108)。HCC占原发性肝癌病例的75％至85％，其是2020年全世界癌症死亡的第三主要原因。(Sung et al.,CA Cancer J Clin,2021)。推荐的用于非常早期/早期阶段HCC的一线治疗是手术(其包括肝切除和移植，或在具有保留的肝功能的患者中进行的射频消融(radiofrequency ablation，RFA))，并且随着手术技术和围手术期护理
中的进步，结果有所改善。然而，存在术后复发和癌症相关死亡的高发生率。(European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2018；69:182
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236；Poon et al.,Ann Surg.2000；232:10
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24；Chan et al.,Liver Transpl.2013；19:411
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419)。手术切除的时候通常观察到阴性切缘；然而，认为HCC复发是由于在切除之后持续存在的剩余微转移，这突出了新辅助治疗在改善HCC结局中的潜在益处。在新辅助环境下尚无标准的推荐治疗(European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2018；69:182
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236；Akateh C et al.World J Gastroenterol 2019；25:3704
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3721)。并且没有新辅助或辅助治疗表明在患有HCC的患者中降低复发的风险或经证明的存活益处。虽然免疫治疗组合已改变患有晚期HCC的患者的预后，但大多数患者仍死于该疾病。
[0006]HCC通常出现在晚期，此时手术不是选择。因此，HCC通常预后很差，因为只有10％至20％的肝细胞癌可通过手术完全去除。如果癌症不能完全去除，则该疾病通常在三至六个月内致命。另外，PD
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1和PD
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L1在HCC中通常过表达，并且肿瘤细胞的高PD
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L1表达与显著较差的预后相关。
[0007]对患有HCC且具有保留的肝功能的患者选择的治疗是手术切除，其中肝切除是早期HCC的公认治疗。然而，手术后肿瘤肝内复发是常见的，并且在约50％的病例中观察到早期(2年内)复发(Franssen et al.,Ann Surg,2014；260(4):650
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656；Tabrizian et al.,Ann Surg.,2015；261(5):947
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955)。实际上，尽管进行了手术但大多数肿瘤复发，并且围手术期干预未表明存活优势。由于在手术切除的时候通常观察到阴性切缘，因此认为发生HCC复发是由于在切除之后持续存在的微转移。化学治疗通常在HCC的管理中没有作用。靶向药剂(例如索拉非尼(sorafenib))在患有不可切除疾病的患者中显示出一些存活益处，但辅助索拉非尼治疗的大型国际试验未显示出益处(Bruix et al.,The Lancet Oncology,2015；16(13):1344
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1354)。因此，仍然显著需要用于治疗肝癌(包括本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，其包括：(a)选择患有肝癌的患者；(b)向所述患者施用治疗有效量的新辅助程序性死亡1(PD
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1)抑制剂，其中所述新辅助PD
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1抑制剂是这样的抗体：与PD
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1特异性结合，并且包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)中含有的三个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)中含有的三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，或其生物等同物；以及(c)在步骤(b)之后，手术切除所述肝癌肿瘤。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肝癌是可切除的。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述肝癌选自肝细胞癌(HCC)、纤维板层癌、胆管癌、血管肉瘤和肝母细胞瘤。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述肝癌是HCC。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述肝癌是复发性的。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述肝癌是转移性的。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述患者患有肝癌，手术的目的是治愈所述肝癌。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述患者患有已用抗病毒治疗进行过治疗和控制的慢性病毒感染，并且其中所述慢性病毒感染包括HIV、HBV、HCV、或其组合。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述患者患有鳞状或非鳞状肝癌。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述患者在≥1％的肝癌细胞中具有PD
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L1表达。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中在步骤(b)之后多于28天进行手术切除。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所施用的新辅助抗PD
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1抗体包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR1；具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR2；具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR1；具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR2；以及具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR3。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所施用的新辅助抗PD
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1抗体包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR。14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所施用的新辅助抗PD
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1抗体包含含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。15.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所施用的新辅助抗PD
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1抗体包含SEQ ID NO:1/2的HCVR/LCVR氨基酸序列对。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所施用的新辅助抗PD
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1抗体包含重链和轻链，其中所述重链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所施用的新辅助抗PD
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1抗体包含重链和轻链，其中所述轻链具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列。18.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所施用的新辅助抗PD
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1抗体包含重链和轻链，其中所述重链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且所述轻链具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所施用的新辅助抗PD
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1抗体是西米普利单抗。20.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所施用的新辅助PD
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1抑制剂是包含与SEQ ID NO:1具有90％、95％、97％或98％序列同一性的HCVR的抗PD
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1抗体。21.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所施用的新辅助PD
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1抑制剂是包含与SEQ ID NO:2具有90％、95％、97％或98％序列同一性的LCVR的抗PD
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1抗体。22.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所施用的新辅助PD
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1抑制剂是包含与SEQ ID NO:1具有90％、95％、97％或98％序列同一性的HCVR和与SEQ ID NO:2具有90％、95％、97％或98％序列同一性的LCVR的抗PD
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1抗体。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其还包括：(d)在步骤(c)之后，向所述患者施用治疗有效量的辅助程序性死亡1(PD
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1)抑制剂，其中所述辅助PD
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1抑制剂是这样的抗体：与PD
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1特异性结合，并且包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)中含有的三个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)中含有的三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，或其生物等同物。24.根据权利要求23所述的方法，其中所施用的辅助抗PD
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1抗体包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR1；具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR2；具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR1；具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR2；以及具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR3。25.根据权利要求23至24中任一项所述的方法，其中所施用的辅助抗PD
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1抗体包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR。26.根据权利要求23至24中任一项所述的方法，其中所施用的辅助抗PD
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1抗体包含含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。27.根据权利要求23至24中任一项所述的方法，其中所施用的辅助抗PD
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1抗体包含SEQ ID NO:1/2的HCVR/LCVR氨基酸序列对。28.根据权利要求23至27中任一项所述的方法，其中所施用的辅助抗PD
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1抗体包含重链和轻链，其中所述重链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。29.根据权利要求23至27中任一项所述的方法，其中所施用的辅助抗PD
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1抗体包含重链和轻链，其中所述轻链具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列。30.根据权利要求23至27中任一项所述的方法，其中所施用的辅助抗PD
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1抗体包含重链和轻链，其中所述重链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且所述轻链具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列。31.根据权利要求23所述的方法，其中所施用的辅助PD
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1抑制剂是包含与SEQ ID NO:1具有90％、95％、97％或98％序列同一性的HCVR的抗PD
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1抗体。32.根据权利要求23所述的方法，其中所施用的辅助PD
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1抑制剂是包含与SEQ ID NO:2具有90％、95％、97％或98％序列同一性的LCVR的抗PD
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1抗体。33.根据权利要求23所述的方法，其中所施用的辅助PD
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1抑制剂是包含与SEQ ID NO:1具有90％、95％、97％或98％序列同一性的HCVR和与SEQ ID NO:2具有90％、95％、97％或98％序列同一性的LCVR的抗PD
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1抗体。34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述方法在所述患者中导致所切除
肿瘤的坏死、促进肿瘤消退、降低肿瘤细胞负荷、降低肿瘤负担和/或阻止肿瘤复发。35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述方法导致所切除肿瘤的多于50％坏死。36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述方法导致所切除肿瘤的多于70％坏死。37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用选自以下中的一种或更多种的另外的治疗剂或治疗：抗病毒治疗、光动力学治疗、程序性死亡配体1(PD
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L1)抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG3)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA
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4)抑制剂、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂、含T细胞免疫球蛋白和黏蛋白
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3(TIM3)的抑制...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊丽莎白，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：