沙利度胺的药物组合物和剂型制造技术

本发明专利技术公开了沙利度胺及其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物或包合物的药物组合物和单一单位剂型。还公开了使用本文公开的新剂型治疗或预防疾病或疾病状况如但不限于麻风病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、结节病、炎症性疾病、炎症性肠病或癌的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术部分地涉及包括沙利度胺及其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物和包合物的药物组合物和剂型。
技术介绍
沙利度胺是市售商品名为 的外消旋化合物，其化学命名为α-(N-苯二酰亚氨基)戊二酰亚胺或2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮。最初开发沙利度胺用于治疗孕妇晨吐，但是由于四基因(tetragenic)作用，其退出使用。沙利度胺目前在美国获准用于治疗人麻风结节性红斑。Physician′s Desk 1081-1085(55版，2001)。 据报道沙利度胺已用于患有以下疾病的患者麻风病、慢性移植物抗宿主病(Chronic graft-vs-host disease)、类风湿性关节炎、结节病、某些炎症性皮肤病和炎症性肠病。通常，参见，Koch，H.P.，22Prog.Med.Chem.165-242(1985)。也参见Moller，D.R.等人，159J.Immunol.，5157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.等人，117Gastroenterology 1278-1287(1999)；和Ehrenpreis，E.D.等人，117Gastroenterology 1271-1277(1999)。专利US No.5,643，915进一步声称沙利度胺可以与其它药物结合治疗与冠状动脉阻塞和脑阻塞有关的缺血/再灌注。 近年来，沙利度胺已经用于特定类型的癌的治疗。这些癌包括顽固性多发性骨髓癌、脑癌、黑色素癌、乳腺癌、结肠癌、间皮癌和肾细胞癌。例如，参见singhal，S.等人，341(21)New England J Med.，1565-1571(1999)；和Marx，G.M.等人，18Proc.Am.Soc.Clin.Oncology，454a(1999)。进一步报道沙利度胺已经用于预防由多柔比星引起的大鼠慢性心肌病的发生。Costa P.T.等人，92(10suppl.1)Blood，235b(1998)。其它关于使用沙利度胺治疗特定癌的应用的报道包括与卡铂联合治疗多形性恶性胶质瘤。McCann J.，Drug Topics 41-42(June 21，1999)。还报道了沙利度胺用作星形细胞瘤治疗期间的止吐药。Zwart，D.，16(12)Aizneim.-Forsch.，1688-1689(1966)。抑制血管生成的方法由美国专利6,235,756B1公开，该专利以全文方式并入本文作为参考。 沙利度胺对患者口服给药。沙利度胺以0号胶囊形式口服给药，0号胶囊含有相对于总重量为12.5重量％的组合物。胶囊装填重量为400mg，则每只胶囊只含有50mg的沙利度胺。然而，为用于疾病如癌的治疗，通常需要200-800mg的剂量。因此，患者可能不得不摄取4-16只沙利度胺胶囊，从而获得治疗有效量的药物。因为0号胶囊的尺寸较大，并且需要大量的沙利度胺来治疗某种疾病和病症，患者的顺应性可能是个问题。具体地说，某些患者可能不能接受通常的现有口服剂型形式的沙利度胺，或不能摄取有效治疗他们的疾病所必需的大量的沙利度胺。因此需要沙利度胺的新型药物剂型。 专利技术概述 本专利技术包括沙利度胺及其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物和包合物的新药物剂型。本专利技术进一步包括使用新的剂型形式的沙利度胺及其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物和包合物治疗或预防疾病和病症的方法，所述疾病和病症如，但不限于，麻风病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、结节病、炎症性病症、炎症性肠病和癌。 定义 如本文所用且除非另有陈述，“基本上不含”化合物的组合物是指含有小于约20重量％、优选小于约10重量％、更优选小于约5重量％和最优选小于约3重量％的化合物的组合物。 如本文所用且除非另有陈述，术语“立体异构纯”是指包括化合物的一种立体异构体但基本上不包含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本上不包含该化合物的反向对映异构体。有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本上不包含该化合物的其它非对应异构体。典型的立体异构纯化合物包括大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其它立体异构体；甚至更优选包括大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其它立体异构体；最优选包括大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其它立体异构体。 如本文所用且除非另有陈述，术语“对映体纯”是指有一个手性中心化合物的立体异构纯组合物。 除非另作说明，如本文所用的术语“药学可接受的盐”包括但不限于沙利度胺的酸性部分或碱性部分的盐。碱性部分能够与各种无机酸和有机酸形成广泛种类的盐。可用于制备这种碱性化合物的药学可接受的酸式加成盐的酸是那些形成无毒的酸式加成盐即含有药理学可接受阴离子的盐的酸。适当的有机酸包括但不限于马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、醋酸、蚁酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、鞣酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸、葡糖酸、glucaronic acid、糖二酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸，或扑酸(即，1，1′-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸))。适当的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。包括胺部分的化合物可以与除了上述酸之外的各种氨基酸形成药学可接受的盐。实质上为酸性的化学部分能够与各种药理学可接受的阳离子形成碱。这种盐的例子是碱金属盐或碱土金属盐，并且，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾或铁盐。 如本文所用描述化合物部分或化学部分，术语“衍生物”是指其中至少一个键的饱和度已经改变(例如单键已经转变为双键或三键)或其中至少一个氢原子被不同的原子或化学部分替换的化合物部分或化学部分。不同的原子和化学部分的例子包括但不限于卤素、氧、氮、硫、羟基、甲氧基、烷基、胺、酰胺、酮和醛。 如本文所用且除非另有陈述，术语“前药”是指化合物的衍生物，其在生物学条件下可(体外或体内)水解、氧化或起反应，得到该化合物。前药的例子包括但不限于包括可生物水解部分的沙利度胺的衍生物，可生物水解部分如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解酰脲和可生物水解磷酸酯类似物。前药的其它例子包括那些含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的沙利度胺的衍生物。 如本文所用且除非另有陈述，术语“可生物水解氨基甲酸酯”、“可生物水解碳酸酯”、“可生物水解酰脲”、“可生物水解磷酸酯”分别是指化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)在体内不干扰化合物的生物活性，但是可赋予该化合物有利的性质，如吸收、作用持续时间或起效；或2)为非生物活性的，但在体内转化为生物活性化合物。可生物水解氨基甲酸酯的例子包括但不限于低级烷基胺、取代乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环胺和杂芳香胺，和聚醚胺。 如本文所用且除非另有陈述，术语“可生物水解酯”是指化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含沙利度胺和一种或多种药学可接受的赋形剂的口服剂型，该种口服剂型与２００２年之前美国食品药品监督管理局所批准的沙利度胺的口服剂型至少生物等效，其中沙利度胺占该剂型的所有内含物的重量的４０％，该剂型的所有内含物为约１２５ｍｇ、２５０ｍｇ或５００ｍｇ。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P德安吉奥，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]