新颖类固醇有效负载、类固醇接头、含有其的ADC及其用途制造技术

本发明专利技术提供新颖糖皮质激素、糖皮质激素

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖类固醇有效负载、类固醇接头、含有其的ADC及其用途


[0001]本专利技术涉及新颖糖皮质激素、糖皮质激素
‑
接头和抗体药物偶联物(ADC)，所述抗体药物偶联物包含结合至免疫细胞上表达的抗原(典型地为人类免疫细胞上表达的抗原)的抗体或抗体片段。在一些实施方案中，ADC包含抗人VISTA(T细胞活化的V区含免疫球蛋白抑制因子(1))抗体或抗VISTA抗原结合抗体片段，例如，具有短血清半衰期(在人类VISTA敲入啮齿动物中约24
‑
27小时或更短)的片段。主题ADC快速起效并且长期有效，这是因为它们由大量免疫细胞极有效地内化，在所述免疫细胞中它们裂解而释放大量活性类固醇有效负载。本专利技术还涉及此类ADC和新颖类固醇用于治疗自身免疫性、过敏性、炎症性和癌症疾患并且特别是急性和慢性自身免疫性、过敏性和炎症性疾患的用途。本专利技术进一步涉及用于减少糖皮质激素的不良副作用和/或增强糖皮质激素的功效的方法，这是通过使用此类ADC将这些抗炎剂选择性地递送至靶免疫细胞，典型地为人类免疫细胞，任选地为单核细胞、嗜中性粒细胞、T细胞、Treg、嗜酸性粒细胞、B细胞、NK细胞等中的任一者，并且特别是骨髓细胞，或所治疗的自身免疫性、过敏性、炎症性或癌症疾患的病理学中所涉及的其他免疫细胞，从而降低对非靶细胞的潜在毒性。

技术介绍

[0002]VISTA为NCR配体，其最接近的系统发育亲属为PD
‑
L1。VISTA与PD
‑
L1具有同源性，但表现出局限于造血区室的独特表达模式。具体而言，VISTA在CD11b
高
骨髓细胞上组成性地和高度表达，并且在CD4
+
和CD8
+
T细胞上以较低水平表达。如同PD
‑
L1，VISTA为显著抑制免疫的配体，并且如同PD
‑
L1，阻断VISTA允许在临床前肿瘤学模型中发展对癌症的治疗性免疫。尽管阻断VISTA会增强免疫，尤其是CD8
+
和CD4
+
介导的T细胞免疫，但使用VISTA细胞外结构域的可溶性Ig融合蛋白(VISTA
‑
Ig)治疗会抑制免疫并且已显示阻抑自身免疫性疾病的多种鼠类模型的进展。基于前述内容，已报道使用拮抗剂抗VISTA抗体促进T细胞免疫并治疗受益于此的疾患，例如癌症和感染。反之，已报道使用激动剂抗VISTA抗体抑制T细胞免疫并治疗在治疗学上受益于此的疾患，例如自身免疫性、过敏性和炎症性疾患。不幸地，一些抗VISTA抗体(包括用于人类临床试验的一些抗体)具有极短血清半衰期，其在治疗例如癌症或自身免疫的慢性疾患的情形中通常不合需要，因为这需要极频繁给药，这对患者造成不便并且成本高。另外，已提出抗VISTA抗体和VISTA融合蛋白将有效负载(例如化学治疗剂)递送至癌细胞或肿瘤部位的潜在用途。
[0003]合成糖皮质激素受体激动剂(例如，地塞米松(dexamethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)、贝他米松(betamethasone)、皮质醇(cortisol)、醋酸皮质酮(cortisone acetate)、16
‑
α羟基泼尼松龙、地塞米松、二氟松(difluorasone)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙、莫美他松(mometasone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)等)为用于治疗炎症和
与其相关的病症的一类强效小分子。尽管这些化合物对抑制与例如自身免疫性、过敏性和炎症性病症、癌症和感染性疾病的不同疾患相关的炎症极其有效，但所述化合物在炎症性、过敏性和自身免疫性疾病的慢性治疗中的效用因其严重副作用而受限。
[0004]基于前述内容，已探索若干方法来保留合成糖皮质激素的抗炎功效，同时已描述避免不当毒性(Rosen,J和Miner,J N Endocrine Reviews 26:452
‑
64(2005))。特别是，已开发抗体药物偶联物(ADC)，其中此类化合物偶联至靶向由免疫细胞表达的抗原(包括CD40、CD163、CD74、PRLR和TNF)的抗体。尽管如此，在自身免疫性、过敏性和炎症性疾病的领域中仍需要改进的抗炎、自身免疫和过敏疗法以及开发改进的抗炎、自身免疫和过敏疗法，例如，与用于治疗此类疾患的现有疗法相比增强的功效、延长的功效和/或减少的副作用。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个目的是通过提供新颖类固醇、类固醇
‑
接头和ADC来提供用于治疗或预防炎症和与其相关的病症的治疗剂，所述ADC包含靶向由免疫细胞(典型地为人类免疫细胞)表达的抗原并且在一些实施方案中为VISTA的抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段是在生理pH下结合至VISTA表达细胞的抗人VISTA抗体或抗人VISTA抗体片段。
[0006]本专利技术的一个具体目的是提供新颖抗体药物偶联物(ADC)，所述抗体药物偶联物包含在生理条件(约pH 7.5)下具有极短血清半衰期的抗VISTA抗体或抗体片段，所述血清半衰期在本文中定义为在人类VISTA敲入啮齿动物中1至72小时、1至32小时、1至16小时、1至8小时、1至4小时或1至2小时，或在食蟹猴中约3
‑
4天或更短时间，所述VISTA抗体或抗体片段偶联至本文所公开的糖皮质激素受体激动剂或糖皮质激素受体激动剂
‑
接头。
[0007]如下文所示，主题ADC具有优于先前ADC的独特优点组合，用于靶向抗炎剂(特别是类固醇)和引导所述抗炎剂内化至免疫细胞中，这是因为类固醇接头有效负载在其中的新颖特性，这提供大量活性有效负载的快速内化和一旦由免疫细胞内化即释放。
[0008]此外，主题ADC提供高药物抗体比率(DAR)，这是因为它们与包含糖皮质激素的先前ADC相比更不易聚集。
[0009]此外，主题ADC提供高效力，即使在较低DAR下也是如此，这是因为主题ADC与包含糖皮质激素的先前ADC相比，更有效地内化并且将更多活性糖皮质激素有效负载释放至靶免疫细胞中。
[0010]此外，在一些实施方案中，主题ADC具有本文所公开的类固醇接头有效负载与抗VISTA抗体或抗体片段的组合效益，特别是在生理pH下结合至表达VISTA的免疫细胞并且具有极短pK的抗体或抗体片段。特别地，这些ADC结合至表达VISTA的免疫细胞，例如在极高密度下并且尽管其PK极短，但长期(即，具有比其pK长得多的PD)有效(引发抗炎活性)，并且因此极其适于治疗慢性炎症性或自身免疫本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种糖皮质激素激动剂化合物，所述糖皮质激素激动剂化合物具有以下式(I)结构：其中X选自苯基、螺[3.3]庚烷、3
‑
6元杂环、环烷基、螺烷基、螺杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、[1.1.1]双环戊烷、双环[2.2.2]辛烷、金刚烷和立方烷，其各自可被1
‑
4个独立地选自F、Cl、Br、I、N、S和O的杂原子取代，其中每个环结构可含有至少一个选自N、S和O的骨架杂原子，并且任选地进一步被1
‑
4个C1‑3烷基或C1
‑
3全氟烷基取代；Z选自苯基、螺[3.3]庚烷、3
‑
6元杂环、环烷基、螺烷基、螺杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、[1.1.1]双环戊烷、双环[2.2.2]辛烷、金刚烷和立方烷，其各自可被1
‑
4个独立地选自F、Cl、Br、I、N、S和O的杂原子取代，其中每个环结构可含有至少一个选自N、S和O的骨架杂原子，并且任选地进一步被1
‑
4个C1‑3烷基或C1
‑
3全氟烷基取代；Y选自CHR1、O、S和NR1；E选自CH2和O；G选自CH和N；进一步其中当G为CH并且X为苯基时，Z不为苯基；G与X的键联可任选地选自C1‑3烷基和环氧乙烷，其各自可被1
‑
4个独立地选自N、S和O的杂原子取代并且任选地进一步被1
‑
4个C1‑3烷基取代；X与Z的键联可占据X和Z上的任何可用位置；取代基NR1R2可占据Z上的任何可用位置；R1选自H、1
‑
8个碳的直链或支链烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可被选自烷基、卤烷基、卤素、联苯、硝基、腈、
‑
OH、
‑
O
‑
烷基、
‑
NH2、烷基氨基、二烷基氨基、硫醇、硫烷基、胍、脲、羧酸、烷氧基、羧酰胺、羧酸酯、烷基
‑
C(O)O
‑
、烷基氨基
‑
C(O)
‑
和二烷基氨基C(O)
‑
的官能团取代；当R1为H时，R2可选自H、1
‑
8个碳的直链或支链烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可被选自烷基、卤烷基、卤素、联苯、硝基、腈、
‑
OH、
‑
O
‑
烷基、
‑
NH2、烷基氨基、二烷基氨基、硫醇、硫烷基、胍、脲、羧酸、烷氧基、羧酰胺、羧酸酯、烷基
‑
C(O)O
‑
、烷基氨基
‑
C(O)
‑
和二烷基氨基C(O)
‑
的官能团取代；当R1为H、1
‑
8个碳的直链或支链烷基、或杂芳基时，R2可为选自以下的官能团：[(C＝O)CH(W)NH]
m
‑
[C＝O]
‑
[V]
k
‑
J，(C＝O)OCH2‑
对氨基苯基
‑
N
‑
V
‑
J，
(C＝O)OCH2‑
对氨基苯基
‑
N
‑
[(C＝O)CH(W)NH]
m
‑
[C＝O]
‑
[V]
k
‑
J，和[V]
k
‑
(C＝O)OCH2‑
对氨基苯基
‑
N
‑
[(C＝O)CH(W)NH]
m
‑
[C＝O]
‑
J，其中m＝1
‑
6，k＝0
‑
1，并且W的每个置换可独立地选自H、[(CH2)
n
R3](其中n＝1
‑
4)、以R3为末端的支链烷基链，和包含1
‑
13个单元的直链或支链聚环氧乙烷基团；R3选自H、甲基、乙基、异丙基、OH、O
‑
烷基、NH2、NH
‑
烷基、N
‑
二烷基、SH、S
‑
烷基、胍、脲、羧酸、羧酰胺、羧酸酯、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基，其中所述芳基和杂芳基取代基可选自烷基、卤烷基、卤素、联苯、硝基、腈、
‑
OH、
‑
O
‑
烷基、
‑
NH2、烷基氨基、二烷基氨基、硫醇、硫烷基、胍、脲、羧酸、烷氧基、羧酰胺、羧酸酯、烷基
‑
C(O)O
‑
、烷基氨基
‑
C(O)
‑
和二烷基氨基C(O)
‑
；V可选自1
‑
8个碳的烷基链；包含1
‑
13个单元的直链或支链聚环氧乙烷基团；包含1
‑
8个碳的直链或支链烷基；
‑
O
‑
烷基；羧酸；羧酰胺；羧酸酯；烷基
‑
C(O)O
‑
；烷基氨基
‑
C(O)
‑
；二烷基氨基C(O)
‑
；1
‑
3个氨基酸的序列，其中每个氨基酸独立地选自Glu、Gly、Asn、Asp、Gln、Leu、Lys、Ala、βAla、Phe、Val和Cit；芳基；和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可被选自烷基、卤烷基、卤素、联苯、硝基、腈、
‑
OH、
‑
NH2、烷基氨基、二烷基氨基、硫醇、硫烷基、胍、脲、羧酸、烷氧基、羧酰胺、羧酸酯、烷基
‑
C(O)O
‑
、烷基氨基
‑
C(O)
‑
、二烷基氨基C(O)
‑
的官能团取代；J为选自以下的反应基团：
‑
NH2、N3、硫基、环辛炔、
‑
OH、
‑
CO2H、反式环辛烯、炔基、炔丙基、其中R
32
选自Cl、Br、F、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯，并且R
33
选自Cl、Br、I、F、OH、
‑
O
‑
N
‑
丁二酰亚胺基、
‑
O
‑
(4
‑
硝基苯基)、
‑
O
‑
五氟苯基或
‑
O
‑
四氟苯基，R
34
为H、Me、四嗪
‑
H和四嗪
‑
Me；R5选自由
‑
CH2OH、
‑
CH2SH、
‑
CH2Cl、
‑
SCH2Cl、
‑
SCH2F、
‑
SCH2CF3、羟基、
‑
OCH2CN、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2F、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
SCH2CN和组成的组；R6和R7独立地选自氢和C1‑
10
烷基；Q可为H、C(O)R8(其中R8为1
‑
8个碳的直链或支链烷基)，或(C＝O)NR4CH
n
NR4(C＝O)OCH2‑
(V)
n
‑
J(其中n＝1
‑
4并且R4＝H、烷基或支链烷基)，或P(O)OR4；
A1和A2独立地选自H和F；并且除非另有规定，否则要求保护所有可能的立体异构体。2.根据权利要求1所述的糖皮质激素激动剂化合物，其中X和Z独立地选自苯基、螺[3.3]庚烷、[1.1.1]双环戊烷和双环[2.2.2]辛烷；Y选自CH2和O；W的置换独立地选自CH2CH2CO2H和H，并且进一步其中当G为CH并且X为苯基时，Z不为苯基。3.根据权利要求1或2所述的糖皮质激素激动剂化合物或选自实施例3中公开的糖皮质激素激动剂化合物中的任一者或选自图11或图118A
‑
O中所示的那些者，不包括INX J和INX L。4.一种糖皮质激素激动剂化合物，所述糖皮质激素激动剂化合物选自本文所公开的INX
‑
类固醇有效负载、INX
‑
类固醇接头和INX
‑
抗体药物偶联物(ADC)化合物，不包括INX J和INX L。5.一种糖皮质激素激动剂化合物，所述糖皮质激素激动剂化合物选自以下：
6.根据前述权利要求中任一项所述的糖皮质激素激动剂化合物，所述糖皮质激素激动剂化合物直接或间接连接到至少一个可裂解或不可裂解肽和/或非肽接头(即，“类固醇
‑
接头有效负载”或“糖皮质激素
‑
接头有效负载”)。7.一种化合物(类固醇
‑
接头有效负载)，所述化合物包含：至少一个可裂解或不可裂解接头(“L”)；任选地“Q”，其为“异双官能团”或“异三官能团”，其为任选地用于将所述化合物
中的所述接头连接到抗体或抗体片段的化学部分；和至少一种抗炎剂(“AI”)，其中AI为根据权利要求1
‑
6中任一项所述的糖皮质激素激动剂化合物，所述化合物可由以下结构表示：Q
‑
L
‑
AI或AI
‑
L
‑
Q。8.根据权利要求6或7所述的类固醇
‑
接头有效负载，其中所述接头选自本文所公开或图118A
‑
E中的类固醇
‑
接头化合物中所示的那些中的任一者。9.根据权利要求6、7或8所述的类固醇
‑
接头有效负载，所述类固醇
‑
接头有效负载包含至少一个选自PAB和/或氨基酸或肽的可裂解或不可裂解接头，任选地为1
‑
12个氨基酸，进一步任选地为二肽、三肽、四肽、五肽并且进一步任选地为Gly、Asn、Asp、Gln、Leu、Lys、Ala、Phe、Cit、Val、Val
‑
Cit、Val
‑
Ala、Val
‑
Gly、Val
‑
Gln、Ala
‑
Val、Cit
‑
Cit、Lys
‑
Val
‑
Cit、Asp
‑
Val
‑
Ala、Ala
‑
Ala
‑
Asn、Asp
‑
Val
‑
Ala、Ala
‑
Val
‑
Cit、Ala
‑
Asn
‑
Val、βAla
‑
Leu
‑
Ala
‑
Leu、Lys
‑
Val
‑
Ala、Val
‑
Leu
‑
Lys、Asp
‑
Val
‑
Cit、Val
‑
Ala
‑
Val和Ala
‑
Ala
‑
Asn；或任选地为GlcA、PAB和Glu
‑
Gly中的至少一者。10.一种包含至少一种根据前述权利要求中任一项所述的糖皮质激素激动剂化合物的类固醇
‑
接头有效负载，所述类固醇
‑
接头有效负载包含至少一个可裂解接头和/或牺牲型接头，所述接头直接或间接连接到所述糖皮质激素激动剂类固醇化合物。11.根据前述权利要求中任一项所述的糖皮质激素激动剂化合物或类固醇
‑
接头有效负载，其选自实施例3或图118A
‑
O中公开的糖皮质激素激动剂化合物或类固醇
‑
接头有效负载化合物中的任一者，不包括INX J和INX L。12.一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，所述糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物选自：(i)INX
‑
SM
‑3‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑4‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
53
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
54
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
56
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
98
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑6‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑2‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
57
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
31
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
32
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
10
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
40
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
34
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
28
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
27
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
35
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑8‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑7‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
33
‑
GluGly
‑
烷氧基胺或糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中Glu
‑
Gly被不同可裂解肽接头取代，和/或其中另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(ii)INX
‑
SM
‑
53
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑3‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
54
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑1‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑4‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑2‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
47
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑7‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑8‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
56
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
32
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑6‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
10
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
33
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
31
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
35
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑9‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
28
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
27
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
34
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
35
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
40
‑
GluGly
‑
溴乙酰基或糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中Glu
‑
Gly被不同可裂解肽接头取代，和/或其中另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代
其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；(iii)INX
‑
SM
‑
53
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑1‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑4‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
54
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑7‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑8‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑2‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
57
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
40
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
34
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
28
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
27
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
35
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑9‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
10
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
31
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
32
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
33
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
56
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑6‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑3‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔或糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GluGly被不同可裂解肽接头取代，其中另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(iv)INX
‑
SM
‑1‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
31
‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
32
‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
33
‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
53
‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑7‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑8‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑2‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
56
‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑6‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
54
‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑4‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
53
‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑3‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑9‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
40
‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
34
‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
28
‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
34
‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
28
‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
27
‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
35
‑
GluGly
‑
NHS酯；INX
‑
SM
‑
10
‑
GluGly
‑
NHS酯或糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GluGly被不同可裂解肽接头取代，其中另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；(v)INX
‑
SM
‑1‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑3‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑4‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑8‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑2‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑7‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
56
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑6‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
54
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
53
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
33
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
35
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
40
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
34
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
28
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
27
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
35
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑9‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
10
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
31
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
32
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
57
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺或糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GluGly被不同可裂解肽接头取代，其中另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(vi)INX
‑
SM
‑3‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
53
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑1‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
54
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑6‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
56
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑4‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
10
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
31
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
32
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
33
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑7‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑8‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑9‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
27
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
35
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑2‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
40
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
34
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
28
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
27
‑
GluGly
‑
四嗪或糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GluGly被不同可裂解肽接头取代，其中另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(vii)INX
‑
SM
‑6‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
54
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑4‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
53
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑2‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
56
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
57
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
35
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
27
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
40
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
34
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
28
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
35
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑9‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
10
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
31
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
32
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
33
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑7‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑8‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑1‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑3‑
GluGly
‑
胺或糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GluGly被不同可裂解肽接头取代，其中另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(viii)INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑1‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑3‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑2‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
56
‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
25
‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
27
‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑9‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
10
‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
31
‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
32
‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
33
‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
57
‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑7‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑6‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
54
‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
40
‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
34
‑
PAB
‑
GluGly
‑
烷氧基胺或另一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GluGly和/或PAB被不同可裂解肽或非肽接头取代，其中另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(ix)INX
‑
SM
‑1‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑3‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑2‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑7‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
40
‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
56
‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑6‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
154PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
33
‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
32
‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
10
‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
34
‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
31
‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑9‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
28
‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
27
‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GluGly
‑
溴乙酰基或另一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GluGly和/或PAB被不同可裂解肽或非肽接头取代，其中另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；(x)INX
‑
SM
‑6‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
54
‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑1‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑7‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑2‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
56
‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
57
‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
33
‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
32
‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
31
‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑3‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑9‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
27
‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
34
‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
28
‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
40
‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
10
‑
PAB
‑
GluGly
‑
二苯并环辛炔或另一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GluGly和/或PAB被不同可裂解肽或非肽接头取代，其中另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(xi)INX
‑
SM
‑
56
‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
54
‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑1‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑3‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
33
‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
57
‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑7‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
27
‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑9‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
10
‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
31
‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
32
‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
40
‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
34
‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
28
‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑2‑
PAB
‑
GluGly
‑
NHS酯或另一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GluGly和/或PAB被不同可裂解肽或非肽接头取代，其中另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(xii)INX
‑
SM
‑1‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑5‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑2‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
56
‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
54
‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
57
‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑7‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
32
‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
31
‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑3‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
34
‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
28
‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
40
‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
27
‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑9‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
10
‑
PAB
‑
GluGly
‑
顺丁烯二酰亚胺或另一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GluGly和/或PAB被不同可裂解肽或非肽接头取代，其中另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(xiii)INX
‑
SM
‑6‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
54
‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑1‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑3‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
57
‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑7‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑2‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
31
‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
32
‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
33
‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
56
‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑9‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
40
‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
34
‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
28
‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
27
‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
10
‑
PAB
‑
GluGly
‑
四嗪或另一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GluGly和/或PAB被不同可裂解肽或非肽接头取代，其中另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(xiv)INX
‑
SM
‑1‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑3‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑2‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
56
‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑6‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
54
‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
33
‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑7‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑9‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
40
‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
34
‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
28
‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
27
‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
10
‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
31
‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺、INX
‑
SM
‑
32
‑
PAB
‑
GluGly
‑
胺或另一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GluGly和/或PAB被不同可裂解肽或非肽接头取代，其中另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(xv)INX
‑
SM
‑1‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑9‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
10
‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
54
‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
31
‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
32
‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
33
‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
57
‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑7‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑2‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
56
‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑6‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
27
‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
40
‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
34
‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑
28
‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺、INX
‑
SM
‑3‑
PAB
‑
GlcA
‑
烷氧基胺或另一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GlcA和/或PAB被不同可裂解肽或非肽接头取代，和/或另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(xvi)INX
‑
SM
‑3‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
56
‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
54
‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑7‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑2‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
40
‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
57
‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
33
‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
10
‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
34
‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
31
‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
32
‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑9‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
28
‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑
27
‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基、INX
‑
SM
‑1‑
PAB
‑
GlcA
‑
溴乙酰基或另一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GluGly和/或PAB被不同可裂解肽或非肽接头取代，和/或另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(xvii)INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
54
‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑1‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
54
‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
33
‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
57
‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑7‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑2‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑5‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑6‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑9‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
10
‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
31
‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
32
‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
27
‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
28
‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
34
‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑
40
‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔、INX
‑
SM
‑3‑
PAB
‑
GlcA
‑
二苯并环辛炔或另一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GlcA和/或PAB接头被不同可裂解肽或非肽接头取代，和/或另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(xviii)INX
‑
SM
‑3‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
56
‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
54
‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑2‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑7‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
57
‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
32
‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
33
‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
31
‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑9‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
10
‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
27
‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
28
‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
40
‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑
34
‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯、INX
‑
SM
‑1‑
PAB
‑
GlcA
‑
NHS酯或另一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GlcA和/或PAB被不同可裂解肽或非肽接头取代，和/或另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(xix)INX
‑
SM
‑3‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
31
‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
32
‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
33
‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑7‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑2‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
56
‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑6‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
54
‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑1‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑9‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
27
‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
28
‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
34
‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
40
‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺、INX
‑
SM
‑
10
‑
PAB
‑
GlcA
‑
顺丁烯二酰亚胺或另一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GlcA和/或PAB被不同可裂解肽或非肽接头取代，和/或另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(xx)INX
‑
SM
‑
33
‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
57
‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑7‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑2‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
56
‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑6‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
54
‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑9‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
27
‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
28
‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
34
‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
40
‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪、INX
‑
SM
‑
10
‑
PAB
‑
GlcA
‑
四嗪或另一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GlcAy和/或PAB接头被不同可裂解肽或非肽接头取代，和/或另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(xxi)INX
‑
SM
‑1‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑3‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑
53
‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑6‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑
54
‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑2‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑
56
‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑4‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑8‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑
10
‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑
31
‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑
32
‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑
33
‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑
57
‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑
27
‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑
35
‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑
34
‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑
28
‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑
40
‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺、INX
‑
SM
‑7‑
PAB
‑
GlcA
‑
胺或另一种糖皮质激素激动剂(有效负载)
‑
接头偶联物，其中GlcA和/或PAB接头被不同可裂解肽或非肽接头取代，和/或另一个INX或INX
‑
SM有效负载取代其中包含的任选地选自图118A
‑
O中的那些或根据式I、II或III中的一者的INX
‑
SM有效负载；或(xxii)烷氧基胺
‑
GlcA
‑
PAB
‑
DMEDA
‑
INX
‑
SM3或烷氧基胺
‑
GlyGlu
‑
PAB
‑
DMEDA
‑
INX
‑
SM3，或其他INX接头有效负载，其中INX
‑
SM3取代选自图118A
‑
O中的那些或式I、II或III的另一化合物的有效负载，并且包含相同或不同肽或非肽接头并且所述接头经由C11
‑
OH连接到相同或不同INX类固醇；(xxiii)溴乙酰基
‑
GlcA
‑
PAB
‑
DMEDA
‑
INX
‑
SM3或溴乙酰基
‑‑
GlyGlu
‑
PAB
‑
DMEDA
‑
INX
‑
SM3，或其他INX接头有效负载，其中INX
‑
SM3取代选自图118A
‑
O中的那些或式I、II或III的另一化合物的有效负载，和/或包含相同或不同肽或非肽接头，其中所述接头经由C11
‑
OH连接到相同或不同INX类固醇；(xxiv)二苯并环辛炔
‑
GlcA
‑
PAB
‑
DMEDA
‑
INX
‑
SM3或二苯并环辛炔
‑
GlyGlu
‑
PAB
‑
DMEDA
‑
INX
‑
SM3，或其他...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：伊穆奈克斯特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：